TP53基因又称为P53，是一种抑癌基因，该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变，由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制着细胞周期的启动，从细胞分裂初始这个蛋白就起着决定性作用了。TP53基因在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，TP53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。
TP53基因突变情况
很多患者的基因检测报告发现有TP53基因的突变。该基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变很常见。但是TP53的基因突变形式、突变的位点复杂、多样，不大可能完全一致，错义突变更多的是降低TP53基因的功能，而无义突变则可能把TP53基因的功能完全丧失。原则上TP53的基因突变可以发生在任何地方，只要是突变导致P53蛋白失去功能即可（如图1所示）。临床研究证实肿瘤中95.1%的TP53点突变主要发生在高度保守的175、245、248、249、273和282位点，图1中外显子测序检测到的突变非常零散，但可能很多突变对肿瘤的发生没有太大影响。
图1 外显子测序检测到的TP53突变分别情况
TP53基因在肺癌中的突变情况
TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生，不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同，TP53基因在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。大部分（70%-80%）突变是错义点突变，绝大多数影响了DNA结合结构域（5-8号外显子），偶见纯合型缺失。
据报道，研究者从癌症基因组图谱数据库下载和收集1441例转移性NSCLC患者的数据。在1441例转移性NSCLC患者中，TP53的突变率为56.1％（809/1441）。其中外显子4-8是TP53中最常见的突变位点，占44.8％（分别为645/1441; 63,225,69,161,127）。外显子2,3,9和10很少发生突变，占2.8％（分别为41/1441; 1,1,24,15）。4.6％的患者（67/1441）发生多个突变，3.9％（56/1441）的突变无法分类（表1）。
表1：TP53突变率和在不同外显子的分布
肺癌中TP53突变与吸烟有关，与非吸烟的肺癌患者相比，常在吸烟的肺癌患者中发现由烟草致癌物质导致的G-T的颠换。一项涵盖12个肿瘤类型，共计3281例肿瘤的检测发现，TP53的平均突变频率约为42%。研究者已经证实，TP53基因如果发生突变，肿瘤往往更具侵袭性，预后较差。不管是非小细胞肺鳞癌，还是非小细胞肺腺癌，TP53的突变都不影响无病生存期（DFS）。TP53基因的突变与总生存期（OS）相关，但仅仅适用于肺腺癌，对于肺鳞癌不适用（图2）。
图2：TP53基因只影响肺腺癌的总生存期
如2图所示，很多数据曲线都没有区分很明显。而只有在肺腺癌的总生存期，TP53基因是有显著相关性的。也就是说，早期肺腺癌患者检测发现TP53基因突变，则往往预示着预后不好。但是对于肺鳞癌还不适用。
对于非小细胞肺癌中的肺腺癌患者，如果是早期肺癌并进行了手术，可以进行相应的基因检测，以检测TP53基因的突变情况。根据检测到的突变位点，了解相应的预后情况。
TP53靶向药物
目前，美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，即便是临床药物，也是针对TP53不同的位点。针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物处于临床试验早期，这些药物包含APR-246、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。也有研究携带TP53突变的癌细胞对Aurora A激酶抑制剂Alisertib敏感，该药用于治疗非小细胞肺癌的研究正在研究当中。
针对TP53的药物作用机理主要有以下几种：
1、突变P53蛋白功能再激活，如APR-246可以使突变型P53蛋白重新折叠为和野生型P53蛋白相同的构象，有效激活下游信号分子。
另外PRIMA-1还可诱导HSP90的表达，HSP90和突变型的P53蛋白形成复合物，具有与野生型P53类似的转录激活功能。也有研究表明，PRIMA-1还可以增加肿瘤细胞对药物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是针对TP53基因的点突变，如果是截断突变就不适合这类药物。
2、特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用，人体内的P53蛋白活性是被负调控的，MDM2/MDM4是负调控蛋白，也有药物研发的思路是开发针对MDM2/MDM4的抑制剂，将P53蛋白的功能给释放出来。临床研究表明Nutlins-3单独使用，或与化疗联用可有较好的临床效果。类似的药物还有MI-63、Kevetrin等。
其他的治疗措施包含野生型TP53基因导入的基因治疗，以及利用TP53基因的突变，进行协同致死疗法。所谓的协同致死是既然TP53这么重要的基因在肿瘤细胞里失活了，那么就干脆再敲掉一个关键的基因，导致肿瘤细胞凋亡，这个与卵巢癌的靶向药物奥拉帕尼思路是一样的。
以上是针对TP53突变常见的临床药物，当患者的基因检测报告显示TP53突变的时候，不要困扰，具体了解突变的位点以及是否携带有其他基因的共突变，来选择适合自己的治疗方案。希望在不久的将来，这些药物可以真正让TP53的患者临床获益。
迈基诺致力于基因检测十余年，自主研发的GenCap®专利基因捕获技术在遗传病筛查和检测领域中细分产品类型，全面涉及各个科室各类疾病。在肿瘤精准诊疗应用领域，我们始终坚守“让我们的亲人远离肿瘤”这一理念，围绕靶向治疗、化疗和免疫治疗等个体化治疗方案打造相关肿瘤产品，检测胚系突变和体细胞突变，针对癌症高频突变相关基因的热点区域，可进行分子分型、预后分析、靶向用药、化疗用药、免疫用药、遗传风险评估等，为肿瘤患者提供全面、准确、多层次的个体化基因检测服务。迄今为止，我司针对样本类型和检测目的不同，推出肺癌相关基因检测产品约二十多种，可以从全方位、多角度为患者提供基因检测服务，同时从分子层面为医生提供更全面、更深入的临床指导证据。
参考文献
Song Xu, Yanye Wang, et al.,Impact of genetic alterations on outcomes of patients with stage I nonsmall cell lung cancer: An analysis of the cancer genome atlas data.Cancer Med. 2020 Oct; 9(20): 7686–7694.
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