导读：
最近，日本理化学研究所-环境资源科学研究中心（RIKEN-CSRS）的Sobi Asako和Laurean Ilies研究团队合作报道了单取代芳香烃的间位C-H官能团化反应。作者利用远程位阻控制策略，设计了一种能够同时保护芳香烃邻位和对位的“屋顶状（roof-like）”螺环二联吡啶配体，成功实现单取代芳香烃的铱催化间位选择性C-H官能团化反应。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science, 2022, 375, 658-663. DOI: 10.1126/science.abm7599）。
背景介绍（Fig. 1）：
芳香烃的直接官能团化在制药、农业、精细化工领域都有着重要作用。目前为止，芳香烃的区域选择性C-H官能团化，特别是在单取代富电子芳香烃间位发生的C-H官能团化，仍然存在极大挑战。利用导向基团或底物自身存在的电子效应或位阻效应偏差，过渡金属催化的C-H官能团化反应在解决这一选择性难题方面发挥着重要作用。但这类方法仍然存在着一定的不足，例如：1）利用位阻效应能够阻碍芳香烃邻位的官能团化，却很难区分间位和对位的官能团化（Fig. 1A, a）；2）利用位阻更大的催化剂，虽能够阻碍芳香烃邻位和间位的官能团化，得到对位官能团化产物，却很难在间位发生官能团化（Fig. 1A, b-c）。最近，日本RIKEN-CSRS的Sobi Asako和Laurean Ilies研究团队，利用可以阻碍芳香烃邻位和对位官能团化的“屋顶状（roof-like）”螺环二联吡啶配体，结合对位阻效应敏感的铱催化剂，成功实现单取代芳香烃的间位C-H官能团化反应，其区域选择性大于20:1（Fig. 1B-1C）。
（Fig. 1，来源：Science）
配体优化和底物拓展（Fig. 2-3, Fig. S2）：
作为过渡金属催化反应中的一种重要配体，二联吡啶配体能提高反应活性，但选择性较差。因此，作者以含大位阻取代基的叔丁基苯1为底物、二联吡啶配体为基础开展配体优化。其优化过程如Fig. 2所示，1）二联吡啶配体dtbpy能够以大于99%的产率得到理想的单间位硼烷化产物2a、双间位硼烷化产物3a和对位硼烷化产物4a，但选择性较差（2a+3a:4a = 4.0:1）；刚性的二联吡啶配体L1也未能明显提高理想产物2a的产率和选择性。2）不带取代基的螺环二联吡啶配体L2，能明显提高间位硼烷化产物的选择性（6.8:1），带苯基取代基的螺环二联吡啶配体L3提高的更为明显（7.5:1）。3）对螺环二联吡啶配体上R取代基进行优化，最终发现以带联频哪醇硼酸酯取代基的L12为配体，频哪醇硼烷（HBPin）为硼烷化试剂时，能以高达72%的产率得到理想产物2a，且非理想产物3a和4a所占比例很低（9%, 3%）。
（Fig. 2，来源：Science）
作者接着开展间位硼烷化反应底物拓展研究。如Fig. 3所示，1）单烷基取代苯参与的反应，特别是大位阻叔丁基、金刚烷基取代苯，能以较高的选择性和产率得到硼烷化产物2a-2f；双叔丁基取代苯也能参与反应，以中等产率得到间位取代产物2g。对于这类底物，取代基位阻决定其产物的间位选择性。2）N,N-二取代的苯胺，也能发生间位选择性硼烷化反应，得到目标产物2h-2n，其中N上所带取代基为大位阻的叔丁基、环己基、异丁基时，能以大于20:1的选择性得到间位硼烷化产物2h-2j；N上带对甲苯基和硅烷基的单取代苯胺能以高达36:1的选择性在位阻小的苯环上得到间位取代产物2n。这些富电子的苯胺，在前人报道的铱催化硼烷化条件下，往往不发生反应或所得产物产率很低，这再一次证明作者设计的螺环二联吡啶配体的重要性。3）带硅烷基、异丙基保护基的苯酚衍生物和硅烷基取代苯、联苯，也能发生反应得到间位硼烷化产物2o-2r；带吸电子取代基的单取代苯1s-1t，也能以中等的选择性得到理想产物2s-2t；双取代苯1u在配体的识别作用下，会选择性地在硅氧基的间位发生硼烷化，得到产物2u。4）一些药物分子衍生物也能发生间位硼烷化，以中等选择性得到对应产物2v-2x。
（Fig. 3，来源：Science）
硼烷很容易转化成其它重要官能团，因此作者接着开展硼烷化产物的后期官能团化研究（Fig. S2 in SI）。如Fig. S2所示，硼烷化产物2o通过一系列反应，很方便地转化成一系列苯酚间位取代产物5-10，这为间位取代苯酚的合成提供了一种更直接高效的合成方式。
（Fig. S2，来源：Science）
机理研究（Fig. 4）：
最后，作者尝试使用计算化学来弄清反应的间位选择性原因（Fig. 4）。DFT计算显示，对位取代的吉布斯自由能比间位取代高2.8 kcal/mol，证明配体的存在有利于间位取代产物的生成（Fig. 4A）。作者进一步通过Fig. 4B中的distortion/interaction分析得出选择性差异原因：间位过渡态相比对位过渡态具有更大的相互作用能[ΔΔE‡int(meta-para) = –1.8 kcal/mol]，这会导致在对位过渡状态下，底物和催化剂间存在较大空间位阻，使芳香烃底物远离配体。
（Fig. 4，来源：Science）
总结：
总之，Sobi Asako和Laurean Ilies研究团队通过设计的屋顶状（roof-like）”螺环二联吡啶配体，使单取代芳香烃易于发生间位选择性的C-H官能团化反应。作者期待这一配体能在其他催化反应中起到重要作用。
论文信息：
Remote steric control forundirected meta-selective C–H activation of arenes
Boobalan Ramadoss†, YushuJin†, Sobi Asako*, Laurean Ilies*
Science DOI: 10.1126/science.abm7599
联系客服
