【药化】山东大学李敏勇教授课题组：治疗HNSCC的新型帕苯达唑衍生物的设计、合成和生物学评价

导语

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是一种起源于口腔、咽部和喉部粘膜上皮的一种上皮性恶性肿瘤，预后差，五年生存率低于50%，且其药物治疗非常有限。在先前的研究中，山东大学药学院李敏勇教授发现帕苯达唑是一种潜在的HNSCC治疗候选药物（Acta Pharm. Sin. B 2021, DOI: 10.1016/j.apsb.2021.12.005）。近日，李敏勇教授在帕苯达唑衍生物的设计合成中又取得了新突破（Eur. J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114450）。

李敏勇课题组简介

李敏勇，英国皇家化学会会士、英国皇家生物学会会士、国际先进材料学会会士，教育部新世纪优秀人才、山东省泰山学者青年专家、山东大学齐鲁青年学者、山东大学杰出中青年学者，山东大学药学院教授、药物化学专业博士生导师。主要研究方向为药物化学与化学生物学研究，针对重大疾病靶点蛋白，开展基于可视化的创新药物和探针分子研究。近5年在J. Am. Chem. Soc.、Cell Chem. Biol.、Acta Pharm. Sin. B、Anal. Chem.、J. Med. Chem.等期刊发表SCI论文70余篇，被SCI引用5000余次，被引H指数为40；授权中国和PCT发明专利20项。

课题组合影

前沿科研成果

治疗HNSCC的新型帕苯达唑衍生物的设计、合成和生物学评价

HNSCC是起源于口腔、咽部和喉部粘膜上皮的一种上皮性恶性肿瘤，也是头颈部最常见的恶性肿瘤，其每年有超过60万的新诊断病例，五年生存率低于50%，已成为全球第六大常见人类癌症。HNSCC临床治疗主要依靠手术切除、放化疗和靶向治疗，然而上述治疗方法的疗效十分有限。因此，快速发现新的、有效的抗HNSCC化合物将有助于改善HNSCC患者的治疗和预后。

 

基于前期研究中筛选出的抗 HNSCC先导化合物帕苯达唑良好的生物活性，本研究对其结构进行了广泛的结构修饰，以提高其活性。在此，作者对帕苯达唑骨架进行了优化，得到了两个系列的衍生物。获得了一系列衍生物后，作者首先进行了抑制HNSCC细胞系增殖活性和抑制微管蛋白聚合活性的研究，结果表明多数化合物对微管蛋白聚合的抑制作用明显增强，但在细胞水平上没有明显改善，这可能与化合物结构和细胞吸收有关，可为微管蛋白聚合抑制剂的研究提供参考（图1）。

图1. 帕苯达唑衍生物对微管蛋白聚合的抑制作用

（图片来源：Eur. J. Med.Chem.）

恶性肿瘤细胞的迁移和侵袭导致肿瘤的转移和复发，是肿瘤病理过程中至关重要的环节，本研究评估了化合物9q和9v对HN6细胞迁移和侵袭的影响，发现这两个化合物能够有效抑制细胞迁移和侵袭的能力（图2）。

图2. 化合物9q和9v能有效抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭

（图片来源：Eur. J. Med. Chem.）

另外，本研究检测了化合物对细胞凋亡和细胞周期的影响。研究表明9q和9v能有效诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期，干预肿瘤病理过程（图3）。

 

图3. 化合物9q和9v诱导HN6细胞凋亡，影响细胞周期

（图片来源：Eur. J. Med. Chem.）

本研究进一步构建了裸鼠异种移植瘤模型来评价化合物在体内的抗肿瘤活性。结果表明化合物9q和9v在裸鼠体内有效地控制了肿瘤体积的增长，同时降低了血液中肿瘤标志物的含量，并且裸鼠体重没有明显下降，在治疗剂量下表现出良好的疗效和生物相容性（图4）。

图4. 化合物9q和9v具有良好的抑瘤能力

（图片来源：Eur. J. Med. Chem.）

总结：

本研究设计、合成并评价了新型苯达唑衍生物。多数化合物在体外对HNSCC细胞系的细胞增殖和微管蛋白聚合表现出有效的抑制活性，特别是当R₁是一个异丙基（9q）时。研究表明化合物9q和9v能在纳摩水平诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制细胞迁移和侵袭。体内异种移植瘤实验表明，化合物9q灌胃后能控制肿瘤生长，提示其可能适合口服给药。此外，化合物9q与人皮肤成纤维细胞具有良好的生物相容性，体内PK试验表明结构改造提高了吸收。化合物9q在药理活性和药代动力学特征上均优于帕苯达唑，为进一步结构修饰提供了新的起点。该工作以“Design, Synthesis and Biological Evaluation of New Parbendazole derivatives for the treatment of HNSCC”为题发表在Eur. J. Med. Chem.（DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114450）上，第一作者为山东大学博士生梁栋，通讯作者为山东大学李敏勇

本研究设计、合成并评价了新型苯达唑衍生物。多数化合物在体外对HNSCC细胞系的细胞增殖和微管蛋白聚合表现出有效的抑制活性，特别是当R₁是一个异丙基（9q）时。研究表明化合物9q和9v能在纳摩水平诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制细胞迁移和侵袭。体内异种移植瘤实验表明，化合物9q灌胃后能控制肿瘤生长，提示其可能适合口服给药。此外，化合物9q与人皮肤成纤维细胞具有良好的生物相容性，体内PK试验表明结构改造提高了吸收。化合物9q在药理活性和药代动力学特征上均优于帕苯达唑，为进一步结构修饰提供了新的起点。该工作以“Design, Synthesis and Biological Evaluation of New Parbendazole derivatives for the treatment of HNSCC”为题发表在Eur. J. Med. Chem.（DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114450）上，第一作者为山东大学博士生梁栋，通讯作者为山东大学李敏勇教授（论文作者：Dong Liang, Chen Yu, Zhao Ma, MingzhaoHu, Jiahui Wang, Xuhui Dong, Lupei Du and Minyong Li）。