有机磷化合物不仅是生命体的重要组成部分，还在生物医药、工农业生产、材料科学等多个领域均有着广泛的应用。有机膦(V)化合物具有一些独特的生物和理化性质，许多相应的药物分子也被开发出来，在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、强心、降压、酶抑制等多个领域皆有涉及。有机膦分子的立体构型对其活性有较大影响，因此其立体选择性合成方法的开发十分重要。
图1：一些代表性有机膦(V)分子（图片来源：Science）
使用有机分子作为氢键给体与底物分子产生氢键相互作用来设计催化反应（氢键催化）的研究一直受到学术界的广泛关注。哈佛大学的Eric Jacobsen教授是这一领域的代表人物，其课题组设计发展了多种氢键给体催化剂并对其反应机制进行了系统研究。近日，Jacobsen教授基于其课题组发展的双氢键催化体系实现了有机膦化合物的立体选择性合成。芳基二氯氧膦和二级胺在温和条件下一步即可实现单P-Cl键的亲核取代反应，并且产物中的P-Cl键和P-N键具有正交的化学反应性，可用于各种手性有机磷化合物的合成当中。
图2：双氢键催化构建手性膦化合物（图片来源：Science）
反应优化：以苯基二氯氧膦为模板底物对双氢键催化剂和胺的结构进行了考察。在该反应中胺需要过量，因为胺不仅作为亲核试剂，还需要中和反应过程中产生的HCl。产物3由于高活性难以分离得到纯品，但其在溶液中稳定性好，直接用硅胶过滤即可除去其它杂质。为便于分离和结构鉴定，作者进一步将P-Cl键转化为P-O键。催化剂1a表现出了优秀的催化活性，产率高达100%并且ee值可达95%。二叔戊基胺作为亲核试剂反应效果最佳，相对其它胺具有更高的产率的立体选择性。
图3：催化剂和胺的结构探索（图片来源：Science）
底物拓展及正交反应性：该反应具有较好的普适性，各类富电子和缺电子芳基二氯氧膦都能以较高的产率和ee值得到目标产物（图4A）。P-Cl键和P-N键具有正交的化学反应性，故能实现各种有机磷化合物的模块化合成。产物3能和苯酚、苯硫酚、硫醇、胺和格氏试剂等亲核试剂发生P-Cl键亲核取代反应（图4B）。P-Cl键亲核取代后的产物5在p-TsOH作用下能进一步实现醇对P-N键的亲核取代反应（图4C）。放大实验也说明该反应具有较大的应用潜力，克级反应产率和ee值未见明显降低（图4D）。
图4：底物拓展及正交反应性（图片来源：Science）
合成应用：鉴于有机膦化合物在药物设计中的广泛应用，作者基于该反应完成了系列复杂分子的合成，拓展了有机膦化学的空间。产物6d在温和条件下能够作为膦酰化试剂实现复杂醇类化合物的膦酰化反应，为该类型药物分子的合成提供了新的思路（图5A）。产物6b与格氏试剂反应可以实现次膦酸酯的合成（图5B）。基于该反应，作者还实现了生物活性分子(+)-SMT022332的高效合成（图5C）。对反应中的胺进行合理的结构设计，从商业化可得的起始原料可以实现MMP抑制剂的对映选择性合成（图5D、E）。
图5：合成应用 （图片来源：Science）
总结：哈佛大学Eric Jacobsen教授课题组报道了一种合成手性有机膦化合物的新方法，该方法能实现复杂有机膦分子的不对称合成，有望用于含磷药物分子的开发当中。Enantioselective hydrogen-bond-donor catalysis to access diverse stereogenic-at-P(V) compoundsKatherine C. Forbes and Eric N. Jacobsen*Science 2022, 376, 1230–1236
