Studer组Science：吡啶化合物的自由基和离子型间位C-H官能团化

导读：

最近，德国明斯特大学Armido Studer课题组利用氧化还原中性的去芳构化-官能团化-再芳构化策略，实现多种吡啶化合物的自由基和离子型间位官能团化。利用该方法，能够高区域选择性地实现吡啶、喹啉和异喹啉的C-H三氟甲基化、全氟烷基化、氯代、溴代、碘代、硝化、硫醚化和硒化。该方法反应条件温和、操作稳定、底物普适性好、区域选择性好、无需金属参与，为药物分子的后期官能团化提供了一种新的策略。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science, 2022, 378, 779–785. DOI: 10.1126/science.ade6029）。

背景介绍（Fig. 1）：

吡啶和吡啶衍生物是制药和农用化学品中存在的常见含氮杂环化合物（Fig. 1A），在不对称催化中也常用作配体使用。因此，选择性修饰吡啶化合物能够为其复杂衍生物的合成提供更具步骤经济性的方法。已知的吡啶化合物C-H官能团化是基于吡啶邻位和对位的电子密度差异。作为σ供体的氮原子电负性强，会导致吡啶环π体系缺电子。目前，吡啶化合物的直接官能团化主要有金属化、Minisci型自由基反应、N-活化吡啶的亲核加成。然而，对于无电性差异的吡啶化合物，直接发生间位官能团化非常难。虽然芳香亲电取代反应能够使吡啶在间位发生选择性卤代和硝化，但所用的强酸性条件会引起区域选择性副产物的生成。最近几十年，过渡金属催化吡啶的温和间位官能团化取得了较大的发展，但也存在底物普适性差的问题（Fig. 1B）。通过自由基和离子型途径也可以在吡啶间位发生C-H官能团化，但相关研究成果极少（Fig. 1B）。还原去芳构化-氧化再芳构化也是一种吡啶间位官能团化策略（Fig. 1C），但存在两个问题：1）中间体稳定会导致再芳构化难以发生；2）中间体不稳定会导致官能团化难以发生。

为解决这些问题，Armido Studer课题组报道了一种氧化还原中性的去芳构化-官能团化-再芳构化策略，能够实现多种吡啶化合物的自由基和离子型间位官能团化（Fig. 1D）。该反应中吡啶先和丁炔二羧酸二甲酯（DMAD）反应生成Huisgen 1,4-偶极子，然后和丙酮酸甲酯（MP）发生环加成生成稳定的中间体吡啶并噁嗪；中间体再和自由基前体、亲电试剂发生区域选择性自由基型、离子型C-H官能团化，最后在酸性条件下再芳构化即可得到对应的吡啶间位C-H官能团化产物。

（Fig. 1，来源：Science）

条件筛选和底物拓展及应用（Table S3-S4, Fig. 2-4）：

（Table S3 in SI，来源：Science）

作者首先对去芳构化反应开展条件筛选。如SI中Table S1-S3所示，通过对反应溶剂、原料DMPD和MP的当量、反应时间、反应液浓度等条件进行细致筛选，得出如Table S3所示最优反应条件。各种吡啶化合物在优化出的最优条件下，都能转化成对应吡啶并噁嗪中间体且平均产率达89%（Fig. S5）。同时，作者发现该中间体在空气、水、硅胶存在条件下都能够保持稳定（Fig. S7），因此可以作为一种稳定的碳自由基捕捉剂和亲核试剂参与后续转化。Table S1-S2和Fig. S5、S7见文末附录小节。

（Table S4 in SI，来源：Science）

接着，作者研究利用再芳构化反应实现吡啶的间位官能团化（Fig. 2）。再芳构化在简单的6N盐酸促进下即可实现（Table S4）。

在Fig. 2中A条件下会发生自由基反应，包括：1）含供电子取代基或吸电子取代基的吡啶化合物，经光促进自由基三氟甲基化反应和酸促进的再芳构化反应，能高选择性地在吡啶环间位实现三氟甲基化；2）吡啶环中含噻吩、吡唑、噁唑杂环取代基，也能够得到间位官能团化产物（5、13、14）；3）含吡啶环的喹啉、异喹啉和1,8-萘啶，能以中等产率和高选择性得到间位三氟甲基化产物（17-19）；4）吡啶间位的多氟烷基化或烷基化也能高选择性地发生（6除外）。可能的三氟甲基化机理见Fig. S14。

在Fig. 2中B条件下会发生离子型反应，包括：1）含多种取代基的吡啶化合物，经亲电加成卤代反应和酸促进的再芳构化反应，能高选择性地在吡啶环间位实现氯代、溴代或碘代（24-36）；2）2-苯基吡啶选择了不同的间位发生卤代反应，氯代发生在吡啶环亲核性更强的3-位，生成动力学氯代产物24，溴代和碘代则发生在位阻更小的5-位，生成热力学稳定的产物25和26；3）含2个吡啶环或3个吡啶环的配体和喹啉、异喹啉也能够选择性地在单个吡啶环上得到间位卤代产物（37-41）；4）噻唑4-位卤代产物42的生成证明该反应可以应用于其它含氮杂环化合物。

（Fig. 2，来源：Science）

（Fig. S14 in SI，来源：Science）

后期官能团化能够实现药物和药物候选物的快速修饰，避免从头合成（de novo synthesis）。因此，作者将该去芳构化-官能团化-再芳构化策略应用于12个含吡啶环药物分子的后期修饰，结果显示能以30%-92%的产率得到对应的间位C-H官能团化产物（Fig. 3）。所涉及的官能团包括：三氟甲基、五氟乙基、氯、溴、碘、硝基、硫醚、硒基、氘。含联吡啶的abametapir会发生双间位氯代和溴代，可能的原因是对应的去芳构化中间体活性太强。

（Fig. 3，来源：Science）

为了快速进行底物拓展，Fig. 2和Fig. 3的实验都是采取“双锅法”操作。先经去芳构化反应制备和分离出活性中间体，再经官能团化和再芳构化反应实现吡啶间位官能团化。

在Fig. 4A中，为了增强该方法在药物合成和工艺开发中的实用性，作者开展了“一锅法”操作尝试：1）1 mmol loratadine能够通过“一锅法“操作实现间位三氟甲基化，得到产物60；2）1.05 g (–)-cotinine能通过无需除氧的“一锅法”操作实现吡间位氯代，无需柱层析纯化得到产物45。在Fig. 4B中，应用此方法能够实现配体69和atazanavir前体72的区域选择性连续官能团化，分别得到吡啶环间位氯代和三氟甲基化产物71和吡啶环双卤代产物74。在Fig. 4C中，含两个吡啶环的化合物能够在位阻和电子效应影响下，实现选择性单官能团化（75-77）。即使是吡啶环所处环境相同，也能够通过控制亲电试剂当量实现单氯代和双氯代（78 vs 79）。

（Fig. 4，来源：Science）

附录：

（Table S1 in SI，来源：Science）

（Table S2 in SI，来源：Science）

（Fig. S5 in SI，来源：Science）

（Fig. S5续表 in SI，来源：Science）

（Fig. S7 in SI，来源：Science）

总结：

总之，Armido Studer课题组通过去芳构化-官能团化-再芳构化策略，实现多种吡啶化合物的自由基和离子型间位官能团化。作者期待该方法能够广泛应用于药物和农用化学品的后期结构修饰。

论文信息：

Radical and ionic meta-C–H functionalization of pyridines, quinolines, and isoquinolines

Hui Cao†, Qiang Cheng†, Armido Studer*

Science DOI: 10.1126/science.ade6029