JACS：潜在HIV抑制剂Lancilactone C的首次全合成

导读

最近，日本京都大学（Kyoto University）Chihiro Tsukano课题组完成了三环三萜天然产物、潜在HIV抑制剂lancilactone C的首次全合成，并纠正了其绝对构型。该全合成路线是基于关键的串联[4+3]环加成反应构建起环庚三烯七元环。该串联反应包括四步转化：DMP氧化、Diels−Alder反应、消除和电环化。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c04124）。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1, Scheme 1）：

Lancilactone C是从南五味子属中药材Kadsura lancilimba根茎中分离得到的一个活性天然产物，同时还分离出天然产物lancilactones A-B和kadsulactone A（Figure 1）。分离文献通过高分辨质谱和多种2D核磁，得出如Figure 1所示相对构型和分子结构。虽然lancilactones A-C都含有一个连接了不饱和内酯环的反式-二甲基双环[4.3.0]壬烷片段（6-5环），但不饱和七元环的氧化态却各有不同。其中，lancilactone C具有独特的7-亚异丙基-环庚-1,3,5-三烯结构，这使得七元环上所有碳都具有sp²杂化。但是这一独特结构在其它三萜上并不存在，因此有必要通过合成进一步验证。生物活性方面，lancilactone C能抑制HIV在H9淋巴细胞中的复制（EC₅₀ = 1.4 μg/mL），且无细胞毒性（100 μg/mL）。全合成方面，目前尚未有课题组报道。鉴于lancilactone C独特的分子结构和生物活性，京都大学Chihiro Tsukano课题组计划完成其首次全合成，并验证分离文献所提出的分子结构。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 1所示，作者计划通过串联[4+3]环加成反应来构建独特的环庚三烯环。在该串联反应中，亲双烯体I和双烯体II先发生Diels-Alder反应生成III，III发生消除转化成IV，IV经电环化反应转化成七元环V，从而可以实现关键前体2的直接合成。3可通过双环[4.3.0]壬烷7经非对映选择性烯反应合成。7可由(−)-Wieland−Miescher酮8经分子内环丙烷化和环裂解反应得到。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Lancilactone C的全合成（Schemes 2-5, Figure 2）：

作者首先尝试合成双烯体3。如Scheme 2所示，(−)-Wieland−Miescher酮8经二碘化钐介导环丙烷化反应，生成9a和9b混合物（2.2:1）。9a和9b混合物在氢氧化钾碱性条件下都可以发生环裂解，转化成主要反式产物，再经硼氢化钠还原，高选择地生成理想产物(+)-7（d.r.>20:1）。8转化成7的详细分析过程见Scheme S3 in SI。(+)-7经TBS保护二级醇羟基和Wittig反应，得到产物(+)-10（Z/E = 9:1）。(+)-10先发生立体选择性烯反应生成高烯丙醇化合物，然后经加氢还原和脱TBS保护基，转化成单一非对映异构体(+)-6。(+)-6经TBDPS选择性保护一级醇羟基和氧化二级醇羟基反应，生成酮(+)-11。(+)-11经乙烯基溴化镁加成反应、PCC氧化和酸促乙酰化反应，得到所需双烯体3（E/Z = 5:1）。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Scheme S3 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，作者以双烯体3和亲双烯体(3S)-4和(3R)-4为底物，对关键的串联[4+3]环加成反应（串联Diels-Alder/消除/电环化反应）开展研究。如Scheme 3a所示，在DMP氧化条件下，3和(3S)-4或(3R)-4能发生氧化反应和Diels-Alder反应，得到产物12a+12b或12c+12d。反应液中再加入樟脑磺酸CSA，会进一步发生消除反应和电环化反应，从而一锅得到环庚三烯化合物(5S)-2a+(5S)-2b（1:1）或(5R)-2c+(5R)-2d（4.2:1）。作者结合前人研究对反应选择性进行了分析，如Scheme 3b所示：(3R)-5相比(3S)-5参与的反应，能得到电子效应和位阻效应都有利的过渡态TS_C和电子效应和位阻效应都不利的过渡态TS_D，因此反应才会有更好的选择性。总之，作者通过串联[4+3]环加成反应，成功解决了关键环庚三烯环的构建问题。

（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 4所示，串联[4+3]环加成反应所得产物(5R)-2c经溴化镁加成反应和酸促内酯化反应，转化成化合物(-)-13。(-)-13经DIBAL-H还原生成内半缩醛（lactol），然后发生HWE反应和1,4-还原，生成化合物(-)-14。(-)-14脱水生成(+)-15，从而构建起7-亚异丙基-环庚-1,3,5-三烯片段（绿色阴影部分）。(+)-15经脱TBDPS保护基-氧化醇羟基成醛-高烯丙醇化-酯化反应生成化合物16。16再经RCM反应和选择性甲酯水解反应，生成最终产物1a。化合物1a的核磁谱图与其结构相符，但却与分离文献提供的天然产物lancilactone C核磁谱图不同。因此，作者认为lancilactone C的分子结构不是化合物1a，需要纠正。

（Scheme 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure 2所示，作者仔细对比了1a和分离文献所得lancilactone C的核磁谱图，发现H_a和H_b的化学位移和耦合常数有不一致。生源方面，1a被认为是通过lancilactone B经内酯环开环得到（path a）。作者认为存在另一种可能性：lancilactone B先经6π电环化生成环丙烷环，再发生内酯环和环丙烷环开环，得到化合物1b。

为了证实1b是分离文献报道的lancilactone C，作者尝试完成1b的全合成。如Scheme 5所示，(+)-11经乙烯基三氟甲磺酸酯化-Suzuki偶联-酯化三步转化成，生成化合物(+)-19。(+)-19经Diels-Alder反应和DDQ氧化构建起苯环，生成化合物20。20经内半缩醛化-Wittig反应-1,4-还原-DMP氧化-Wittig反应五步转化，得到化合物(+)-22。(+)-22经脱TBDPS保护基-氧化醇羟基成醛-高烯丙醇化-酯化反应-RCM反应-选择性水解甲酯，得到最终产物1b。1b的核磁谱图和分离文献完全一致，这证明了作者的设想。总之，1b才是分离所得天然产物lancilactone C的正确构型。

（Scheme 5, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

总之，Chihiro Tsukano课题组基于关键的串联[4+3]环加成反应，实现了天然产物lancilactone C的首次全合成，并纠正其绝对构型。作者希望该关键反应能应用于其它类似天然产物的全合成。