近日Derek Lowe博士在自己的独立博客In the Pipeline中再次提及了“点击化学”（Click chemistry）在化学生物学中的应用，并引用Science杂志上的一篇文章“Click chemistry enables preclinical evaluation of targetedepigenetic therapies”为例说明了这项技术的威力：虽然点击化学概念与2001年K. Barry Sharpless刚提出时发生了偏离，不过其在化学生物学和药物化学领域获得了广泛应用。这篇文章把两个已知的BRD4抑制剂接上点击片段后跟踪药物在体内、体外试验与BRD4的结合，解释了为什么这些药物只影响部分BRD4调控基因的表达、在AML肿瘤模型中骨髓肿瘤细胞比脾脏、外周肿瘤细胞更难被清除等实验现象。这些细节对理解新药的机理非常重要，但如果使用以前的技术却很难得到这些关键信息。
来源：Science
点击化学是2001年诺贝尔化学奖获得者K. Barry Sharpless教授提出的。上世纪90年代以前合成化学追求目标化合物（多数是天然产物）的合成难度，但是效率通常很低。Sharpless认为与其投入大量人力物力合成0.1毫克的复杂天然产物，不如把资源用在开发高效合成的方法上。他认为化学家不应该花费大量的精力来合成碳碳键，而应该用更多精力来建造碳-杂原子键(C-X-C)，但不是所有碳-杂原子键，而是那种释放高自由能的化学键合成，即点击化学。
K. Barry Sharpless教授（来源：scripps.edu）
Click chemistry又被译为"链接化学"、"动态组合化学"(Dynamic Combinatorial Chemistry)、"速配接合组合式化学"，主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。但Sharpless教授的这个思想未能改变合成化学追求高难天然产物的行业文化。但这项技术对化学生物学、药物化学甚至氟化学的产生了较大影响。
[3+2]环加成反应(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
2001年，Sharpless首次提出了区别于“ProcessChemistry”的“Click Chemistry”概念，并且提出了一系列符合点击化学概念的反应，第一次将点击化学带入到了人们的视线中。2002年，Sharpless提出了叠氮化合物和酰基氰化物的[3+2]环化反应，制备四唑类化合物。这类反应产率很高，而且产物单一。除此之外，他们还发现氰基甲酸对硝基苯酯在进行类似反应的时候也可以有很好的产率；而且，氰基甲酸对硝基苯酯由于被活化，还可以与亲核性试剂进行反应。后来演变成点击化学的代表反应，铜金属催化的叠氮基与炔基或氰基间的环加成反应。之后，Sharpless根据这个典型的点击化学反应做一系列的研究工作。2003年，Sharpless团队报道了该反应对于药物发现的重要性。
来源:Angew. Chem. Int. Ed.
2004年，Sharpless团队报道了基于这个典型的点击化学反应来合成有特点的树状大分子，不同于别的路线，这种方法高效，反应条件简单，可以合成多样的树状大分子。2006年，Sharpless团队发现了基于点击化学反应的HIV-1蛋白酶抑制剂。2009年，Sharpless教授团队报道了基于点击化学反应的类似抗体的蛋白质捕获剂。大多数的蛋白质检测方法都是依赖于以抗体为基础的捕获剂，一种高品质的抗体的应该表现出与它同源的蛋白质的高度相关性和选择性。但是抗体非常的昂贵，而且十分不稳定。湿度、PH、温度等等对其都有影响。一些蛋白质捕获剂，包括寡核苷酸适配子，噬菌体陈列的肽链，均有明显的优点和局限性。最新的替代方法是“珠一化方法”(OBOC) 肽或多肽模拟物库。OBOC 库的优点是其化学稳定性和水溶性，其他所需要的特性也可以通过设计得到。但是，OBOC 库包含了不同肽链长度和化学特性。而他们的团队的主要工作是利用了点击化学反应作为一种筛选方法来构造多配体的蛋白质捕获试剂。
一种基于磺酰氟的点击化学反应(
一种基于磺酰氟的点击化学反应(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
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