嵌合抗原受体修饰的T（chimeric antigen receptor-modified T，CAR-T）细胞作为一种新型的细胞疗法，是指通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T淋巴细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。
美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）官网信息显示，8月31日，制药巨头诺华（Novartis）CAR-T疗法Kymriah获批上市，用于治疗12岁以上儿童和成人的急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），单次治疗定价47.5万美元。诺华承诺，如果患者在接受治疗后一个月内未见疗效，将全额退款。
诺华刚获批的CAR-T细胞疗法Kymriah（来源：BBC）
ALL是一种起源于淋巴细胞，在骨髓内恶性增生的骨髓及血液肿瘤。患者正常造血功能受到抑制，进而出现贫血、感染、出血等症状。虽然目前已经有针对ALL的有效疗法，但15%~20%的患者在接受治疗后效果不佳，或出现复发。而此次获批的Kymriah，针对的正是3至25岁的B细胞急性淋巴性白血病复发或不符合标准治疗的患者。这类患者的通常的生存率很低，但在临床试验中，63名接受 Kymriah 治疗的急性淋巴性白血病儿童及青年患者，83 % 在治疗后三个月内病情得到显著缓解，6 个月、12 个月的患者存活率分别为89%和79%。
CAR-T疗法
CAR-T是一个出现了很多年，但是近些年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。过去五年左右时间里，已经有数十项研究对这种免疫细胞进行了测试，将近1000名晚期白血病或淋巴瘤患者参与了临床试验。在此过程中，一半甚至更多患者的寿命超过了预期寿命，还有几百名患者体内甚至完全检测不到肿瘤细胞痕迹。和其它免疫疗法类似，它的基本原理也是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
CAR-T治疗，简单来说分为五步：首先从癌症病人身上分离免疫T细胞；然后利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体—CAR-T细胞；体外培养大量扩增CAR-T细胞，一般一位患者需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞；把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内；严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。当然这是非常简单化的说法，事实上每一步都有很多的技术门槛。
非实体瘤疗效
以往许多抗癌药物的目标往往是“延长患者寿命”，“改善患者生活质量”，“把癌症控制成像糖尿病一样的慢性疾病”。描述抗癌药物有效性的指标则是“1年存活率”，“5年存活率”等等。比如抗癌药第二次革命的领军代表格列维克（Gleevec)，它让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人“5年存活率”从30%跃升到89%。这是个惊人的进步。但并不意味着89%的患者被治好了，而是89%的患者存活了超过5年。在以往，FDA、药企、医生等不会把“治愈癌症”作为目标。
直到CAR-T出现，虽然该疗法能对付的癌症类型还只限于血液癌症。最早接受CAR-T治疗的一批人中，有30位白血病病人，他们不是普通的白血病病人，他们已经历了各种可能的治疗方法，包括化疗，靶向治疗，其中15位甚至进行了骨髓移植，但是不幸的是，种种尝试都失败了。通常情况下，他们的生存时间不超过半年。这些患者成了第一个吃CAR-T这个螃蟹的人。结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27位患者的癌细胞经治疗后完全消失，其中20位患者在半年以后复查，仍然没有发现任何癌细胞。
CAR-T并不完美
由于CAR-T的早期成功是无可置疑的，但它是不是能彻底治愈癌症，现在下结论还为时太早。此外，患者接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险：超常量的T细胞被同时激活，会让免疫系统释放大量的细胞因子——这种名为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）的严重副作用，很可能危及患者生命。
2010年8月，医护人员向第一个接受治疗的患者William Ludwig体内注入了10亿个CAR-T细胞。10天后，他出现了发烧、低血压、呼吸困难等症状，这些都是治疗导致的严重副作用，随后他住进了重症监护室。幸运的是，Ludwig挺了过来，一个月后，医生在他的身体里没有发现任何白血病B细胞存在的迹象。
CAR-T疗法的未来
诺华这款产品的获批代表CAR-T疗法在血液癌症中已经取得了重要突破，不过CAR-T疗法还处于初级阶段，下一个重要的研发目标是将该疗法应用于其他类型的癌症，尤其是实体肿瘤。按照美国每年新发170万例癌症病例估计，其中有望最先从新型细胞疗法中获益的血液癌患者大约8万。
因此，全球有很多研究中心正在加紧寻找对抗实体肿瘤的细胞疗法。诺华计划在今年将这款已获批的疗法申请用于复发或耐药的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。诺华还在研究几种其他具有不同的遗传调节机制的T细胞,用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL），多发性骨髓瘤（MM）以及胶质细胞瘤。此外，Kite Pharma也已向FDA申请了淋巴瘤（lymphoma ）的T细胞治疗的上市许可。
科学家还正在研究如何使现有的CAR-T疗法在血液癌症中更有效。例如在淋巴瘤患者中使用T细胞与药物ibrutinib一起给药，组合似乎比单独使用任一种药物的治疗效果更好。还有将T细胞治疗与检查点抑制剂相结合，有助于释放T细胞的杀伤力。
另一个方向是将诺华的“定制化疗法”发展为“现成”的治疗方法，不需要为每位患者定制，这样治疗价格就可以降低，治疗时间也会减少。比如，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）研究的自然杀伤细胞（naturalkiller cells，NK），NK细胞具有强大的杀伤能力。NK细胞的来源不是患者，而是刚刚分娩的妇女的脐带血。一个人的T细胞输给另一个人，就会产生一种叫做移植物抗宿主病（GVHD）的输血并发症，这可能是致命的。而NK细胞则不会引起这种致命的反应，因此使用新生儿脐带血的细胞来治疗患者可能是安全的。
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