正常情况下，细胞在有氧、无氧情况下分别进行有氧代谢和糖酵解（glycolysis）；而肿瘤细胞无论在有氧或无氧情况下，都通过糖酵解进行代谢，大量消耗葡萄糖而无法高效产能。这是德国诺贝尔奖得主Dr. Otto Heinrich Warburg上世纪20年代提出的“WarburgEffect”（瓦博格效应）。在Warburg看来，肿瘤是一种代谢异常性疾病。肿瘤细胞利用特殊的代谢方式获得能量和构筑细胞结构的材料，以满足细胞无限制的增殖。因此，很多科学家希望通过抑制瓦博格效应，阻断肿瘤细胞的供能过程。近期，杜克大学的Jason Locasale团队找到了影响瓦博格效应的关键酶类，同时筛选到一个天然产物，有望切断癌细胞的能量来源。
天然产物抑制癌细胞能量来源
Jason Locasale团队找到一种关键酶——glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase（GAPDH），其负责控制葡萄糖加工速率。尽管瓦博格效应在很多癌症中活跃，但是在一些癌症中却不存在或者很微弱。通过检测GAPDH酶的活性，Locasale团队开发出一种预测模型，评估瓦博格效应影响癌细胞的广泛程度。当瓦博格效应最强时，癌症更容易受到靶向该效应治疗策略的攻击。
利用代谢控制抑制癌细胞
（来源：Cell Metabolism）
基于这项发现，科研人员对化合物数据库进行了检索，以寻找阻断GAPDH酶作用的已知化合物。最终，他们发现koningic acid（KA）有这样的潜力。KA分子由一种消耗糖类的真菌分泌，用于防御其他企图偷取其糖源的细菌。科研人员推测，KA可能是一种靶向葡萄糖代谢的天然产物。他们以癌细胞和小鼠为模型证实，KA确实能够选择性地抑制GAPDH酶的活性，从而控制有瓦博格效应的肿瘤细胞对葡萄糖的消耗，最终只留下正常的细胞。而且，KA的抑制效率受瓦博格效应的量化程度影响。
Locasale表示，他们的研究结果值得进一步深入，特别是确定KA分子对瓦博格效应的抑制作用是否存在于其他动物和细胞模型中。此外，科研人员希望找到其他存在类似作用的更多药物分子。
利用瓦博格效应治疗恶性肿瘤
上个世纪20年代，肿瘤就曾经被认为是代谢组学的研究热点，其典型代表就是德国生理学家Warburg提出的瓦博格效应。瓦博格效应很快在肿瘤影象学诊断如PETCT方面获得应用。通过对葡萄糖进行放射性标记，来识别肿瘤细胞（因为摄取葡萄糖能力更强，会呈现更强的信号）。
Dr. Otto Heinrich Warburg（来源：Wikipedia）
20世纪三四十年代，因为Warburg发展了他的理论，并在烟碱与发酵酶关系，以及发现黄素等方面作出了杰出贡献。1944年，瓦博格被第2次提名诺贝尔医学生理学奖。但是据说诺贝尔委员会1937制定一个针对Adolf Hitler的规定，禁止授予德国学者诺贝尔奖。不过这显然是谣言。但是由于Warburg同时也是一位宣扬“碱性体质”的旗手，坚持认为酸性环境是疾病产生的根源，而他的这一论断一直受到主流生物学家的强烈反对。
上个世纪70年代，研究发现恶性肿瘤存在染色体异常和致癌基因突变，导致人们将恶性肿瘤发生的根本原因归结于基因改变。将恶性肿瘤异常的代谢认为是结果，而不是导致肿瘤的原因。大多数学者逐渐退出肿瘤代谢方面的研究。
关于有关瓦博格效应的代谢研究，上世纪80年代后期开始“回暖”，其在生物化学和肿瘤研究领域非常热闹。但后来受到分子生物学研究的广泛影响，特别是肿瘤分子生物学研究的热情高涨，相关研究被冷落了许多年。最近10年，学者再次发现，基因突变的肿瘤细胞可引起大量能量代谢的关键途径变化，这些代谢通路是某些药物的潜在靶点。MIT肿瘤学家Matthew Vander Heiden认为，这些研究再一次告诉我们，肿瘤代谢问题非常重要。
癌细胞代谢循环（来源：Nature）
去年，美国圣地亚哥召开的美国肿瘤研究学术会议上，有初步研究证实利用这一特点，许多抗肿瘤药物获得满意效果。会议上发布的临床研究起源于2009年Agios制药公司科研人员确定的两个靶分子。该小组报道，IDH1和IDH2基因突变和某些白血病和脑瘤存在关系。这些基因编码的蛋白是三羧酸循环通路的酶，Agios小组发现基因突变会导致促癌分子2羟戊二酸水平显著增加。2羟戊二酸在正常细胞内水平很低，该物质过高可导致癌细胞处于低分化状态。基于抑制IDH2突变酶活性药物的小规模临床研究（只有10名IDH2突变的急性髓系白血病患者参加，其中3名因为发生活动性感染中途退出）结果显示，剩余的7名患者中有6名获得了阳性治疗效果，其中5名患者癌细胞完全消失。这种药物名称为AG-221。
美国加洲Calithera BioSciences公司设计的药物主要是针对肿瘤细胞谷氨酸代谢速度快这一目标，肿瘤细胞可通过合成蛋白质和三羧酸循环代谢消耗谷氨酸。该药物设计的原理是一种可阻断谷氨酰胺酶的阻断剂，谷氨酰胺酶可将谷氨酰胺酶转化为谷氨酸。因为肿瘤细胞生长依赖大量谷氨酸，研究发现谷氨酰胺酶的阻断剂能在抑制肿瘤生长，对正常细胞没有影响。
这个领域也有一些失败的情况，Agios等公司曾经研究过用丙酮酸激酶阻断瓦博格效应。许多正常细胞能产生PKM1，肿瘤细胞则表达更多活性低的PKM2。通过阻断PKM2可能具有阻断肿瘤细胞增殖的作用。但是意外的是，Vander Heiden等研究发现缺乏PKM2的小鼠肿瘤生长速度更快。为解释这一异常现象，有学者提出可能是肿瘤细胞表达更多低活性PKM2是为了阻断或降低丙酮酸激酶活性，这可以将肿瘤细胞转化为能满足产生更多细胞的的代谢模式。这样的代谢模式产生更少的ATP，所以细胞需要消耗更多葡萄糖补偿。
美国西北大学线粒体生物化学家Navdeep Chandel指出，利用瓦博格效应治疗恶性肿瘤的代谢研究值得关注，但在这一领域很快找到理想药物的希望仍十分渺茫。
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