【有机】JACS：研磨出奇迹—二溴芳烃的单芳基化反应

 

最近，通过机械化学实现有机转化吸引了化学家的广泛关注，这种球研磨的反应方式相比于传统溶液的方式，不仅具有绿色、可持续的优势，也引起了化学反应性的变革。虽然人们发现了这类方法的一些独特的反应性质，通过机械化学的方式实现位点及化学选择性的转化仍旧研究较少。

在Suzuki-Miyaura反应中，二卤素芳烃的单芳基化反应可以构建官能团化的芳基卤代物，在多芳烃结构的构建中是一类重要反应。传统策略中，人们常常通过以下方法实现二卤素芳烃的单芳基化：1）采用不同卤素取代的二卤素芳烃底物；2）采用过量的二卤素芳烃来实现这个过程。这类方法花费的代价较高，虽然可以通过设计催化剂或优化反应参数来实现这个过程，但是发展新型的一般性的方法更加具有研究价值。

最近，日本北海道大学的Hajime Ito课题组利用机械化学实现了固态偶联反应。在研究中作者发现，芳基卤代物在液态及固态条件下的反应性有很大不同，这可能是由于在固态条件下混合效率较低，因此底物排列更加紧密，反应性更低。另外，Ondruschka课题组也发现了相似的现象。因此，Hajime Ito课题组设想通过这种低反应性来控制反应的选择性。基于此，作者通过原位结晶的策略，实现了二卤素芳烃的单芳基化反应，相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c01739）。，值得一提的是，Hu课题组利用氧化加成策略也实现了这类反应，但不同的是，本文是通过反应物在液态与固态形式下的不同反应性来实现的。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者通过初步动力学研究确认了前面的猜想，即反应物在液态与固态不同形式下反应性具有很大不同。通过条件优化，作者确定了最优反应条件为：Pd(OAc)₂为金属盐、tBuXPhos为配体，CsF为碱、水与1,5-cod为添加剂，反应在25 Hz研磨状态下反应99 min，最终可以78%的收率与90:10的选择性得到最终产物。

确定最优条件后，作者随后对底物范围进行了考察，首先采用1,2-二溴苯与不同硼酸进行反应（Table 1），4-OMe及4-N(Me)₂取代的硼酸均能有效参与反应，2-萘硼酸及1-萘硼酸也能以中等收率与良好的选择性得到目标产物。然而，当采用液态的硼酸时，反应的选择性却较差，这从反面验证了作者的猜想。紧接着，作者采用1,3-二溴苯作为反应的底物（Table 2）。通过配体筛选，反应也能以良好的选择性得到单芳基化产物。作者还进行了对比实验，在溶液状态下，反应主要得到双芳基化产物。最后，作者探索了其他二溴芳烃，包括1,4-二溴苯及二溴噻吩（Table 3）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了增加对反应机理的理解，作者通过粉末X衍射验证了原位结晶过程；为了说明反应的实用性，作者随后通过“一锅”级联过程，实现了非对称二芳基产物的合成（Table 4），；为了说明反应的应用性，作者利用此方法实现了Combretastatin A-4衍生物的合成。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：Hajime Ito课题组通过机械化学，利用原位结晶的策略，实现了二溴芳烃的单芳基化反应。反应成功的关键是底物在不同形式下反应性具有很大不同，该反应为多芳烃的构建提供了一种新型方法。