【人物与科研】上海有机所刘国生团队：铜催化环丙醇的不对称开环三氟甲基化反应

导语

与传统羰基化合物的亲核加成、亲电的三氟甲基化等反应相比，基于自由基的三氟甲基化反应可以极大的拓展反应底物的类型，解决反应局限性的问题。但由于自由基物种的高活性，发展基于自由基三氟甲基化的不对称控制极具挑战，目前该类反应还未见报道。中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室刘国生课题组发展了铜催化环丙醇的不对称开环三氟甲基化反应，揭示了手性的三氟甲基铜物种高对映体选择性地捕获苄位自由基是该反应的关键。该工作在线发表于Chem（DOI: 10.1016/j.chempr.2020.07.003）。

刘国生课题组简介

刘国生研究员致力于过渡金属催化烯烃和烷烃的选择性氧化官能化的基础研究，针对氟化学中“碳氟键形成”和自由基化学中“活性自由基的不对称控制”两个极具挑战性的科学难题展开了系统的研究工作；发展了多种策略来原位形成高价金属钯和铜中间体，成功地实现了金属钯催化的烯烃氧化氟化及其相关反应以及铜催化自由基反应的选择性控制等诸多新反应；值得提出的是，基于对反应机理的深入理解，提出“金属催化自由基接力”的新概念，成功地实现了sp³碳氢键不对称官能化研究领域的重大突破。研究成果发表后受到国内外同行的关注、好评和引用，也被国内多家媒体宣传。近期首次揭示了“金属配位杂原子自由基”，并阐述了金属调控氮自由基选择性攫氢的新机制，实现了碳氢键的精准转化，并可以用于生物活性分子（天然产物、药物等）的后期修饰。课题组的研究工作先后发表在国际知名学术期刊上，其中包括Science（1篇）、Nature（1篇）、Acc. Chem. Res.（2篇）、J. Am. Chem. Soc.（19篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（21篇）、Chem（1篇）；等100余篇；共被他引6000余次。申请中国专利 15 项（已获授权8项）。

刘国生研究员简介

 

刘国生，中国科学院上海有机化学研究所研究员，课题组长。1995年，在南京理工大学获得学士学位。1999年，在中科院大连化学物理研究所获得硕士学位。2002年，在中科院上海有机化学研究所获得博士学位。2003年-2005年，在美国理海大学进行博士后研究（合作导师：Li Jia教授）。2005年-2007年，在美国威斯康欣大学进行博士后研究（合作导师：Shannon Stahl教授）。2007年至今，在中科院上海有机所金属有机国家重点实验室担任研究员。

刘国生研究员于2012年度获得“国家杰出青年科学基金”，2014-2016年先后获得“中科院朱李月华优秀教师奖”，“科技部中青年科技创新领军人才”，2017年获得“上海市优秀学术带头人”，2018年获得“上海市领军人才”、“国家万人计划领军人才”和“中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖”，2019年获得德国洪堡基金会“Friedrich Wilhelm Bessel Award”和“上海市自然科学一等奖”等荣誉。

前沿科研成果

铜催化环丙醇的不对称开环三氟甲基化反应

向生物活性分子中引入三氟甲基可以明显地增强其亲脂性和提高代谢稳定性，而含手性的三氟甲基片段广泛地存在于药物和农药中，因此发展不对称三氟甲基化的方法非常迫切。近期，有关基于铜催化自由基接力的自由基三氟甲基化反应取得突破，其中反应往往利用当量的三氟甲基金属盐(BPy)Cu(CF₃)₃，(BPy)Zn(CF₃)₃等做为三氟甲基化试剂。迈阿密大学Liu课题组和上海有机所沈其龙课题组的机理研究表明三氟甲基负离子与铜配位很强，就有可能导致手性配体从铜中心解离，无法实现反应的不对称诱导。因此自由基的不对称三氟甲基化反应极具挑战，目前未见报道。

针对上述问题，作者设想能否通过引入亲电性的三氟甲基化试剂来解决这一问题。鉴于他们近期在环丙醇自由基开环的不对称氰基化研究中的进展（Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 2189），刘国生团队利用环丙醇的自由基开环为反应模板，探索苄位自由基的不对称三氟甲基化反应。

图1. 自由基三氟甲基化反应

（来源：Chem）

作者首先以环丙醇作为底物，Togni I试剂作为三氟甲基源对条件进行优化，通过设计和合成新型的偕二喹啉取代的双噁唑啉配体Box^Qu，实现了铜催化环丙醇的不对称开环三氟甲基化反应。通过实验证明，相比于萘基，喹啉基团在手性控制上起着至关重要的作用。作者对比了两者络合物单晶数据，喹啉N原子和铜中心可能存在一种弱的相互作用，导致铜中心空间更加拥挤，使得反应具有优秀的对映选择性。

图2. 条件筛选

（来源：Chem）

为了进一步证明三氟甲基负离子对反应的不利影响，作者往标准反应中加入亲核性三氟甲基化试剂，发现反应的对映选择性变差，并且三氟甲基负离子浓度越高，反应的对映选择性越差。

图3. 三氟甲基负离子的影响

（来源：Chem）

接下来，作者对底物的普适性进行了考察，卤素、醚、噻吩、硫醚、苯并噻吩、甾体等都能在体系中兼容，以良好的收率和优秀的对映选择性得到β-三氟甲基酮。通过在反应添加不同的官能团分子，表明该反应体系具有非常好的官能团兼容性。

图4. 底物拓展

（来源：Chem）

为了展示该方法的合成实用性，作者对手性三氟甲基的产物进行了转化和合成应用。手性β-三氟甲基酮不仅可以转化为各种含手性三氟甲基吲哚，喹啉，吡啶等化合物，并且还可以用于合成手性三氟甲基修饰的药物分子Cinacalcet中，为新药的研发以及药物分子的改造提供了新的途径。

图5. 合成应用

（来源：Chem）

机理实验表明，反应历经苄位自由基中间体，并排除三氟甲基自由基迈克尔加成的可能途径。结合动力学研究以及原位质谱研究，作者提出了一种可能的反应机理。首先Togni I试剂和底物存在相互作用，氧化(L^*)Cu^ICF₃物种A到三价三氟甲基铜物种B，这一步为反应的决速步。随后与环丙醇发生配体交换，形成复合物C，铜氧物种均裂得到(L^*)Cu^II(CF₃)₂和烷氧自由基E，E会快速发生自由基开环得到苄基自由基被(L^*)Cu^II(CF₃)₂捕获，可能历经三价铜的还原消除得到手性三氟甲基化的产物。

图6. 可能的反应机理

（来源：Chem）

综上，通过设计和合成新型的偕二喹啉取代的双噁唑啉配体Box^Qu，作者实现了铜催化环丙醇的不对称开环三氟甲基化反应，反应成功的关键包括：（1）新型双噁唑啉的三氟甲基铜物种可以高对映体选择性的捕获苄位碳自由基；（2）亲电三氟甲基化试剂的使用，避免体系中过量三氟甲基负离子对反应手性控制的影响。该反应体系不仅具有良好底物普适性和官能团兼容性，而且还适用于合成含手性三氟甲基修饰的药物分子，为新药的研发以及药物分子的改造提供了新的途径。

研究工作实验部分由博士生蒋超和博士生张洪刚完成，质谱部分由王蕾硕士和郭寅龙研究员完成。研究工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委等的大力资助。