N中心自由基是常用的有机合成砌块，它能与各种π体系反应生成含氮有机化合物。亚胺基自由基是其中一类σ型N中心自由基，通常由自由基引发剂与活性N−X（X=H、O、S、N等）键经裂解、热分解、光解、电解等方式生成（Scheme 1, path a）。另一种产生亚胺基自由基的有效途径是将其他底物产生的自由基与乙烯基叠氮加成（Scheme 1, path b）。然而，由于亚胺基自由基中间体对水解或氢转移高度敏感，因此此类方法尚未广泛应用于含氮稠环的合成。目前，化学家们利用此策略仅合成了异喹啉和菲啶等稠合环。因此，如何有效地利用乙烯基叠氮产生的亚胺基自由基合成具有生物活性的含氮稠环仍具有挑战性。近日，广西师范大学潘英明-唐海涛团队报道了在电化学条件下，苯硫酚、吡啶与烯基叠氮经自由基[3+2]环加成途径合成硫化咪唑并吡啶的高效方法。相关研究成果发表在Green Chem. 上（DOI: 10.1039/D0GC02125C）。
（图片来源：Green Chem.）
起初，作者以对甲苯硫酚（1a），对甲氧基苯乙烯基叠氮（2f）和吡啶（3a）作为模型底物对反应进行优化。以NH4I为催化剂、CH3CN/HFIP为混合溶剂、Pt为阳极、Pb为阴极、恒定电流为6 mA、反应温度为70 ℃时，电解效果最佳，该三组分反应以87%的收率得到所需的环化产物4aa。对照实验表明，电流和NH4I起着重要作用。
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在最优反应条件下，作者考察了巯基化合物的底物范围（Scheme 2）。间、对位连有不同官能团的苯硫酚以良好的收率得到相应的产物（4aa-4ah）。此外，萘基和烷基硫酚也是兼容的（4ai-4aj）。接着，作者考察了烯基叠氮的普适性。在苯环各个位置上含有官能团的底物都能顺利反应，且收率良好。取代基的电性对产物的收率影响不大。萘环和吡啶基叠氮也适用于该体系。然而，位阻较大的天然产物4bl的收率较低。随后，作者也研究了含氮杂环的适用范围。吡啶的3、4位可以兼容多种官能团，如酰胺，甲基等，并以中等至良好的收率得到环化产物（4ca-4ci）。同样地，异喹啉或5H-吡啶并[4,3-b]吲哚以及3-甲基哒嗪也顺利得到单一产物（4cj-4cl）。
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之后，作者进行一系列控制实验，确定反应是通过自由基机理进行的，且化合物7是重要的中间体（Scheme 3）。
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跟据以上实验结果和文献报道，作者提出了一个合理的机制（Scheme 4）。首先，碘离子在阳极表面被氧化成碘自由基，然后碘离子又将硫酚氧化为硫自由基。所得的硫自由基进攻烯基叠氮，释放出一分子氮气从而生成自由基中间体A。然后，自由基A与硫基自由基经过1,3-HAT（氢原子转移）反应生成中间体C。当HFIP在阴极上反应生成氢和相应的阴离子时，中间体C经去质子化生成可氧化中间体D，它与碘自由基经单电子转移形成亚胺基中间体E。另一方面，碘化物阴离子也可在阳极被氧化成I+与吡啶反应而获得中间体F。亚胺基自由基E与F反应获得中间体G，其失去H+形成中间体H。自由基H经分子内亲核加成环化得到中间体I。最后经芳构化反应生成最终化合物。值得注意的是，作者利用DFT计算从理论上证实亚胺基中间体E更倾向于与吡啶盐的邻位（F）反应，从而形成选择性产物（Scheme 5）。
（图片来源：Green Chem.）
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此外，作者还用噻唑蓝（MTT）比色法对合成的C3硫化咪唑啉衍生物进行体外抗肿瘤活性筛选（Table 2）。其中，化合物4bl对肿瘤细胞的抑制作用要比其对应的底物4bl'和阳性对照5-FU好。这也证明了该合成策略的实用性。
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总结：本文报道了一种简单易行的C3硫化物咪唑并[1,2-a]吡啶合成方法，该方法是在电化学条件下，通过乙烯基叠氮与硫自由基加成原位生成亚胺自由基，其与吡啶发生[3+2]环加成反应得到C3硫化咪唑并[1,2-a]吡啶。该电化学的合成方法为N自由基的形成提供了一条新的便利途径。
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