【人物与科研】杭州师范大学徐利文课题组：硅手性中心的催化构建和多官能化手性膦配体的设计及其应用方面的系列性进展

导语

手性配体的创制是有机合成化学和不对称催化领域的重要且始终处于核心地位的研究方向。通过精确控制金属催化剂中手性配体的立体化学环境可以实现不对称催化的精准调控以制备具有优异的化学、区域和对映选择性的各种结构多样的高附加值产品。最近，杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室的徐利文课题组在多官能化手性膦配体的设计及其应用方面取得系列性进展，相关工作应邀发表于Accounts of Chemical Research（Acc. Chem. Res. 2021, 54, 452-470）。近期，徐利文课题组还在基于不对称钯催化炔酮的硅氢加成反应构建硅手性中心方面取得新进展，首次高对映选择性地合成了一系列含硅手性中心的α-硅基烯酮化合物。通过对照性实验和密度泛函理论（DFT）计算阐明了钯催化硅氢加成反应机理和立体选择性的起源，其中Si-H键的去对称化识别后的钯插入硅氢键为反应速控步骤，并且手性催化体系中与炔酮和硅氢化合物产生存在的多重C-H-π相互作用以及立体定向性的芳香空腔对立体选择性控制起着至关重要的影响。相关工作发表于SCIENCE CHINA Chemistry（SCI. CHINA Chem., 2021, 64, ASAP. DOI: 10.1007/s11426-020-9939-1）。

徐利文教授简介

徐利文教授，博士生导师，杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室主任，浙江省有机硅材料重点实验室主任，兼任材料与化学化工学院副院长。长期从事不对称催化、有机硅化学及材料等领域的研究工作，已累计在Acc. Chem. Res., Nature Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等国际权威期刊发表SCI论文150余篇，研究成果已被他人累计引用超5000次，H因子为40。在构建高效催化体系的新配体创制等方面取得了一系列科研成果，以非等价配位新理念首创了多种多官能化联芳类/非联芳类/多配位点的特色手性配体，在30余个有机反应中得到成功应用，多类配体被国际同行高度评价为设计思路独特且高效；在过去十余年里，同时还在导向硅基催化合成化学的硅手性中心构建、反应设计及其催化策略方面，实现了相关催化反应的高效化、高化学/立体选择化和绿色廉价化，成功地拓宽了功能化硅烷/含硅聚合物在资源转化与催化化学领域的应用研究。先后应邀撰写学术专著5章节，近年来还以排名第一获得包括浙江省自然科学二等奖在内的3项省部级科技奖励以及The Thieme Chemistry Journal Award（2015年度）；先后受邀担任多家国内外学术期刊的编委或顾问编委。

课题组更多信息阅读链接：

https://yjg.hznu.edu.cn/c/2020-04-28/2372974.shtml

前沿科研成果

（1）最新系列性进展之一：应邀在Accounts of Chemical Research上发表多官能化新骨架手性配体专题研究工作

近日，凭借系统性的研究工作，有机硅化学及材料技术教育部重点实验室徐利文教授应Accounts of Chemical Research的邀请总结了课题组近十年来在手性配体及其不对称催化方向做出的特色研究成果，该论文从多官能化手性膦配体的创制到实现其在构建季碳/硅和多手性中心化合物中的应用进行了全方面的归纳总结，并对该领域的发展前景进行了展望。相关研究成果以题为“The discovery of multifunctional chiral P ligands for the catalytic construction of quaternary carbon/silicon and multiple stereogenic centers”在美国化学会旗下顶级学术期刊Accounts of Chemical Research上发表。

手性配体的创制是有机合成化学和不对称催化领域的重要且处于核心地位的研究方向。通过精确控制金属催化剂中手性配体的立体化学环境可以实现不对称催化的精准调控以制备具有优异的化学、区域和对映选择性的各种结构多样的高附加值产品。自2009年起，杭州师范大学有机硅实验室徐利文教授团队就在开发新型手性膦配体的创制方面开展了系统、深入的探索，多年来在该领域及其相关硅基合成化学取得了丰硕的科研成果。该论文首先总结了课题组基于非共价相互作用的多位点活化设计模式，通过将轴手性、原子手性、手性阴离子和多官能团整合到单一骨架中，成功合成出一系列新型多官能手性膦配体，例如：Ar-BINMOL及其衍生手性膦配体Ar-BINMOL-Phos、HZNU-Phos、Fei-Phos和Xing-Phos。其次，基于多位点活化的非等价配位概念，这些多功能手性膦配体与过渡金属催化剂（Pd、Pt、Ag、Cu、Ti、Zn、Rh、Ru等）和主族金属催化剂（Mg、Ca、Li等）作为催化剂前体被成功地应用于多种手性配体控制的不对称催化反应中，实现了一系列带有一到五个立体中心的手性杂环，氨基酸衍生物、环状酮、烯烃和有机硅化合物的对映选择性合成，尤其重点介绍了课题组在过去近十年里构建硅手性中心的研究历程。

图1-1. 徐利文团队发展的新型手性膦配体及其在构建季碳/硅和多手性中心化合物中的应用

（来源：Accounts of Chemical Research）

该论文工作得到了国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委及杭州师范大学的经费支持。有机硅实验室叶飞博士和徐征博士为该文章共同第一作者，徐利文教授为通讯作者。

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（2）最新系列性进展之二：基于不对称催化硅氢加成反应构建硅手性中心的研究

硅氢加成反应是有机硅化学乃至合成化学中最为重要的有机反应之一，也是有机硅工业和学术界制备有机硅化合物的基本方法。随着手性有机硅化合物的重要性越来越受到关注，通过不对称催化硅氢加成反应制备手性硅烷越来越受重视。值得一提的是，虽然在过去数十年里不对称催化硅氢加成反应的研究为合成含碳手性中心的有机硅化合物提供了许多有效策略，但利用硅氢加成反应构建硅手性中心仍然是一个挑战性难题，特别是合成含官能化基团的硅手性中心化合物十分困难，兼容性难题一直未得到很好解决，如酮羰基取代的炔烃与二硅氢化合物的不对称催化硅氢加成反应就难以控制。从反应性来分析，含酮羰基的炔烃化合物进行硅氢化反应面临着以下挑战（见图1）：(1)羰基与炔基在过渡金属催化中的反应性都较高，如何调控两个不同基团的反应性；(2)反应中存在a-或b-选择性，如何控制复杂的区域选择性；(3)氢原子是化学中最小的基团，并且二氢硅烷（R₁R₂SiH₂）具有相同的Si-H键解离能，如何控制Si-H键的不对称活化，将会决定硅手性分子的对映选择性。

近十年来，徐利文课题组一直关注并致力于催化构建硅手性中心的研究（Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1777; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12932; Eur. J. Org. Chem. 2013, 5814; Chem. Asian J. 2019,14, 2082），在一些具有挑战性的硅基功能化转化合成硅手性中心硅烷等反应上开展了探索（RSC Adv., 2016, 6, 67113; Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 2247; ACS Catal. 2019, 9, 9110; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 790; iScience, 2020, 23, 101268等）。最近，该课题组成功实现了炔酮与二氢硅烷的高对映选择性硅氢加成反应，首次高对映选择性地合成了一系列含硅手性中心的α-硅烯酮化合物等手性有机硅化合物（图2）。

图2-1. 炔酮类硅氢加成反应的反应位点多样性难题

（来源：Sci. China Chem.）

图2-2. 基于不对称钯催化炔酮类硅氢加成反应构建硅手性中心

（来源：Sci. China Chem.）

实验结果显示，当选用炔酮1a和前手性二芳基二氢硅烷2a为钯催化硅氢加成的模型反应时，一系列常规的手性膦配体在该反应体系只有中等偏下的手性诱导能力，并且手性联萘酚骨架的亚磷酰胺配体适适用于该反应，3,3’-位的苯基取得较为理想的对映选择性十分重要，反之则几乎没有ee值。在进一步的配体结构优化和反应条件优化后，反应以2 mol%的Pd₂(dba)₃作为催化剂，8 mol%的手性配体L25，6 mol%的NaBEt₃H作为活化剂，二氯甲烷作为溶剂，在-20 ℃下可以获得最好的立体选择性（94% ee）。在最优条件下，他们对炔酮底物的适用范围进行考察（图3）。发现含有吸电子基团（F、Cl、Br等）、电中性基团及供电子基团（Me、OMe等）的各类炔酮均可以较好的适用于该反应体系。用芳基代替炔酮的烷基时，该反应也可顺利进行。作者还考察了二氢硅烷，当二氢硅烷芳基的对位被氢取代或邻位被乙基取代时，对应选择性并未受到影响。重要的是，该反应不仅仅限于炔酮，炔酯也可获得对应的含硅手性中心的肉桂酸酯衍生物。

图2-3. 钯催化炔酮硅氢加成合成含硅手性中心硅烯酮的底物普适性

（来源：Sci. China Chem.）

该工作还进一步基于实验和理论计算（DFT）工作揭示了钯催化的炔酮硅氢化反应的区域选择性和对映选择性。基于两条可能的反应途径进行了DFT计算，机理研究表明，区域选择性和对映选择性受氧化加氢-金属化步骤控制，该步骤通过平面四边形Pd(II)配合物协同发生硅烷的氧化加成和氢化物迁移至碳-碳三键，并且体系中存在的多重C-H-p相互作用以及芳香空腔对立体选择性的调控起着至关重要的影响（图4）。借助催化剂与底物之间形成的芳香作用诱导的手性微环境，促使钯与联萘酚骨架的亚磷酰胺配合物区分出炔酮（不对称炔烃）和氢硅烷上的不对称取代基。该DFT计算结果与实验结果十分吻合，该反应充分显示了立体定向性的芳香相互作用在构建硅手性中心的关键作用，进一步说明手性配体的精密结构优化在发展高效高选择性不对称催化合成反应方面仍然具有强大的研究潜力。

图2-4.关键中间体的对映选择性计算结果

（来源：Sci. China Chem.）

相关成果近期以“Palladium-Catalyzed Hydrosilylation of Ynones to Access Silicon-Stereogenic Silylenones by Stereospecific Aromatic Interaction-assisted Si-H Activation”为题在线发表于Science China Chemistry（DOI: 10.1007/s11426-020-9939-1）。2018级硕士研究生谢佳乐为第一作者，徐征

相关成果近期以“Palladium-Catalyzed Hydrosilylation of Ynones to Access Silicon-Stereogenic Silylenones by Stereospecific Aromatic Interaction-assisted Si-H Activation”为题在线发表于Science China Chemistry（DOI: 10.1007/s11426-020-9939-1）。2018级硕士研究生谢佳乐为第一作者，徐征博士为共同第一作者，徐利文教授为通讯作者。全文作者：Jia-Le Xie,  Zheng Xu,  Han-Qi Zhou,  Yi-Xue Nie,  Jian Cao,  Guan-Wu Yin, Jean-Philippe Bouillon, Li-Wen Xu*。