▎药明康德内容团队编辑
2009年，诺贝尔生理学或医学奖授予三位科学家，表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。端粒位于染色体末端，是防止DNA降解的“保护帽”。健康细胞每分裂一次，端粒就缩短一些，最后当端粒不能再缩短时，细胞就无法继续分裂而死亡。
这几位科学家还发现，细胞内有一种叫做端粒酶的蛋白负责延长端粒，以防细胞过早死亡。端粒无法正常维持长度可导致严重疾病，例如短端粒综合征会导致过早衰老和死亡。
不过，有一些细胞刚好相反，它们具有超长的端粒，似乎可以无限分裂，不停生长。它们就是臭名昭著的癌细胞。
黑色素瘤细胞就是典型。多年来，科学家们在黑色素瘤细胞中观察到了长度惊人的端粒。“黑色素瘤与端粒长度的维持之间有某种特殊联系，”匹兹堡大学医学院（University of Pittsburgh School of Medicine）的Jonathan Alder教授说。“黑色素细胞在转化为癌细胞时，突破的一大障碍就是使自己'长生不老’。一旦它做到了这一点，就走向了癌症。”
科学家们还发现，癌细胞中的端粒酶发挥了重要作用。在大多数细胞中，端粒酶是没有活性的。但在许多类型的癌细胞中，编码端粒酶的关键基因TERT含有突变，并因此具有高活性。黑色素瘤更是其中的一把好手，近3/4的肿瘤在TERT基因的启动子区域具有非编码突变，从而促进端粒酶的产量和活性。
令人费解的是，当研究人员尝试在黑色素细胞中制造TERT启动子的突变，却无法重现患者肿瘤中能见到的超长端粒。换句话说，要维持端粒长度、保持细胞永生，除了TERT启动子的突变外，癌细胞还有一些别的“窍门”。
在Alder教授团队最新发表在《科学》杂志的研究论文中，Pattra Chun-on博士和同事们进一步破解了黑色素瘤细胞是如何保持长端粒的。
通过梳理癌症突变数据库，研究团队发现黑色素瘤细胞中，有一个基因的保守区域经常有一组突变发生。这个基因编码的是端粒结合蛋白TPP1，负责将端粒酶拉到端粒的位置。
▲黑色素瘤细胞中，编码端粒结合蛋白TPP1的基因启动子区域发现了一组常见突变（图片来源：参考资料[1]）
Chun-on博士注意到，TPP1的这组突变同样位于启动子，并会增加蛋白的表达，所起作用与已知的TERT的突变惊人地相似。
随后，当研究人员把经过突变的TPP1和TERT一起表达在细胞中时，他们发现，在两种突变蛋白的协同合作下，端粒显著延长，就像黑色素瘤中常见到的那样。
▲TPP1启动子突变与TERT启动子突变合作协同延长端粒的模型（图片来源：参考资料[1]）
研究人员总结说，这一发现改变了我们对黑色素瘤发病的认识，有望带来改善治疗的新方法。通过识别癌细胞独有的端粒维持系统，全新的治疗目标出现了。
参考资料:
[1] TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma. Science (2022) Doi:10.1126/science.abq060
[2] Making melanoma immortal: Pitt scientists discover key genetic step in cancer’s race to live forever. Retrieved Nov. 11, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/970330
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