中脑是脑内多巴胺能神经元最富集的部位，其中腹侧被盖区（VTA）中脑多巴胺能神经系统向边缘系统和皮质投射的起始点，接受来自于伏隔核（NAc),前额叶皮层，杏仁核，外背侧被盖核(LDT)等区域发出投射，参与奖赏、情绪、成瘾以及睡眠觉醒节律的调控.
LDT中的兴奋性细胞群（胆碱能和谷氨酸能）通过驱动VTA-DA神经元的活性和调节NAc中的多巴胺释放促进奖赏过程。LDT中的抑制性细胞群参与调控恐惧样行为。激活LDT-GABA能神经元投射到VTA显著减弱可卡因寻求，并通过抑制DA能神经元活性编码尼古丁厌恶信息。但是否参与多巴胺释放，调控奖赏行为尚未清楚。
2023年7月26日浙江大学杨鸿斌团队在Neuron杂志上发表文章揭示了LDT-GABA神经元通过长投射环路和局部微环路调控多巴胺释放，编码负性情绪信息。
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LDT-GABA神经元长投射环路
间接抑制NAcLat多巴胺释放
研究人员通过光纤钙成像技术记录小鼠在面对捕食者气味、夹尾、电击尾部等负性刺激下LDT-GABA能神经元活性，发现上述负性刺激可显著增加LDT-GABA能神经元活性，而在糖水溶液降低LDT-GABA能神经元活性。
病毒示踪实验发现LDT-GABA能神经元投射到外侧VTA(IVTA),中缝背核，下丘脑等多个脑区，投射到NAc外侧壳区较为稀疏(NAcLat,该脑区主要接受来自IVTA多巴胺能输入)。光激活LDT-GABA→NAcLat环路并不影响多巴胺的释放。电生理实验发现光激活LDT-GABA能神经元可抑制输入到NAcLat脑区的IVTA多巴胺神经元活性。
另一方面，光纤记录多巴胺荧光探针和钙离子指示剂发现光激活LDT-GABA能神经元可显著减少IVTA多巴胺神经元活性和NAcLat脑区多巴胺释放。上述结果表明LDT-GABA神经元直接抑制lVTA多巴胺神经元调控NAcLat多巴胺传递。
图1：负性刺激激活LDT-GABA能神经元活性
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LDT-GABA神经元局部微环路
间接抑制NAcLat多巴胺释放
研究人员也发现存在抑制LDT GABA神经元可通过其他平行环路间接抑制多巴胺的释放：病毒示踪实验发现LDT GABA神经元并不与外侧下丘脑、背内侧下丘脑形成突触连接，但LDT兴奋性神经元可与下丘脑形成突触连接。光抑制LDT兴奋性输入到外侧下丘脑、背内侧下丘脑后NAcLat脑区多巴胺释放减少。发现在抑制LDT GABA神经元通过局部微环路去抑制LDT兴奋性神经元，间接调控多巴胺的释放。
图2：抑制LDT-GABA神经元活性可引起小鼠位置偏好
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LDT抑制性奖赏环路的分子特征
为进一步证实LDT-GABA神经元在厌恶行为中的作用，研究人员通过条件性位置偏好实验发现化学遗传学慢性抑制LDT-GABA神经元活性可引起小鼠位置偏好，不太愿意停留在抑制LDT-GABA神经元活性这侧位置，引起厌恶行为。在 von Frey测痛实验中抑制LDT-GABA神经元活性诱发强烈的机械超敏反应。NAcLat脑区注射多巴胺1型受体D1R激动剂后可阻断抑制LDT-GABA神经元活性诱发的厌恶行为。
Reelin是一种主要由Cajal Retzius细胞以及皮质和海马GABA能神经元分泌的糖蛋白，调控大脑发育过程。免疫荧光实验发现81%LDT-GABA投射到VTA脑区的神经元表达Reelin蛋白，投射到其他脑区的神经元稀疏表达Reelin蛋白。
图3：LDT抑制性奖赏环路的分子特征
总结
本文发现在负性刺激增加LDT-GABA能神经元活性，通过两条平行神经环路间接减弱伏隔核的多巴胺释放，揭示了编码负性情绪的抑制性奖赏环路。
【参考文献】
Du et al., Dopamine release and negative valence gated by inhibitory neurons in the laterodorsal tegmental nucleus,Neuron (2023),
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.06.021
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