自2015年以来，肺腺癌的亚型基本保持不变，浸润性腺癌分为微浸润性腺癌（MIA）、浸润性非粘液腺癌、浸润性粘液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌及肠型腺癌。这些都是与癌前腺体病变非典型腺瘤样增生（AAH）或原位腺癌（AIS）相区别的。浸润性非粘液性腺癌是肺癌最常见的亚型，由恶性上皮性肿瘤组成，具有腺体分化的形态学或免疫组织化学证据，不符合任何其他类型腺癌的标准。腺体分化的形态学证据包括贴壁型、腺泡状、乳头状或微乳头状生长模式。对于纯粹的实体性肿瘤，诊断时需要免疫组化（TTF-1或Napsin A）或组织化学（如D-PAS染色显示在每2个高倍视野/0.4mm2中有≥5个肿瘤细胞粘蛋白阳性）。对于非粘液性部分的贴壁细胞癌，现在需要测量浸润灶的范围来进行分期（只有浸润部分的大小而不是总大小来评估T分期），并且对浸润性癌引入了分级系统（见下文和表5）。应以5-10%的增量记录每种组织学模式的百分比，以确定主要的组织学模式（亚型），并量化任意一种模式以确定肿瘤等级（见下文）。对于浸润灶的测量，除贴壁细胞型（腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型，或较少见的胶质型、肠型、胎儿型或浸润性粘液腺癌）以外的任何组织学亚型或肿瘤细胞浸润纤维间质的病灶都包括在肿瘤的评估中，包括当浸润成分不在一张玻片上的时都应进行测量。
虽然目前非粘液腺癌的分类一直显示与预后有相关性，但一直缺乏一个正式的肺腺癌分级系统。一般来说，贴壁为主型的肿瘤比腺泡型或乳头型为主的腺癌预后好，微乳头型和实体性的肿瘤预后最差。既往 '优势亚型 '分类方案在评估预后时有一个特别的缺陷，即预后差的 '非优势 '数量，特别是微乳头型，即使只占肿瘤的一小部分，也与不良后果有关。因此，人们一直在努力开发一个正式的分级系统，以提供更多的预后信息，其中包括少量的高等级成分，IASLC病理委员会提出了一个针对浸润性非粘液腺癌的三层分级系统。这个提议的分级方案基于主要的组织学模式加上最差的模式，特别是考虑到高等级的模式：微乳头状、实性、筛状和复杂的腺体模式，它们至少占到肿瘤的20%（图2-4）（表5）。在一个大型的实验队列中，这个拟议的IASLC分级方案被证明优于包含核或细胞学异型等级、STAS、坏死或其他负面预后特征的模型。
肿瘤气腔内播散（STAS）被定义为在肿瘤主体以外的肺泡气腔内的肿瘤细胞（图5）。以下特征更倾向于肿瘤细胞的假性扩散，而不是STAS：1）肿瘤细胞随机分布或在边缘散落的，往往在组织切片的边缘或在组织切片的平面外，2）从肿瘤边缘到最远的肺泡腔内肿瘤细胞缺乏连续的播散，3）具有良性细胞学特征的肺泡细胞或支气管细胞和/或存在纤毛，或5）从肺泡壁上散落的线性细胞簇。使用这些标准，在一项对选定图片的研究中，STAS从伪影中分离的重现性很高（平均卡帕0.857）。腺癌中的STAS由三种形态模式组成，包括微乳头结构、实心巢和盘状单细胞。STAS在切除的肺腺癌以及所有被评估的主要组织学肺癌类型中均与较差临床结果有关。在接受肺段切除术的患者中，STAS与较差预后的关联似乎比接受肺叶切除术的患者更强。由于STAS被认为是肿瘤扩散的一种模式，它并不包括在肺癌浸润模式的总百分比中，也不包括在肿瘤大小的分期中。
尽管如此，多数但并非所有的IMA都是以贴壁生长模式为主。对于≤3cm的小肿瘤，如果形态相似，可诊断为AIS或MIA的粘液性亚型（如果浸润性成分的大小<5mm）。IMA在组织学上被定义为由腺泡细胞或柱状细胞形态组成的腺癌。免疫表型常表现为CK7+、TTF-1-、CDX2灶+、CK20灶+和HNF4α+。由于编码TTF-1的基因NKX2.1的功能缺失突变，与胃肠道上皮细胞的分化重叠，这被认为它们可能有相同的发病机制。在遗传学上，这种肿瘤的特点是经常发生KRAS突变（62-76%，主要是G12D和G12V），其次是NRG1融合、ERBB2改变（扩增和插入），其他罕见的改变（ALK的融合、ROS1、NTRK1、BRAF、RET、FGFR2/3和NRG2的融合，以及ERBB3和BRAF的突变），以及低频的EGFR和TP53突变，这些都与浸润性非粘液腺癌相反。这种肿瘤的另一个特点是经常表现为多灶散发、多叶和双侧，最近研究显示这些病变之间的克隆关系，表明IMA容易在肺内扩散。
胶样型、胎儿型和肠型是罕见的亚型。胶样型和肠型腺癌被认为与肺部浸润性粘液腺癌（IMA）有相似的起源，因为它们的分子变异相同，大约一半的病例有KRAS突变。如果与传统的浸润性非粘液腺癌的其他形态混合在一起，则50%以上的肿瘤显示细胞外粘液或肠型形态，是诊断胶样腺癌和肠型腺癌的基本标准之一。与转移癌的区分通常是通过临床手段，因为这两种亚型的肠道标志物（CDX2、CK20和Villin）可能呈阳性，而肺细胞标志物（TTF-1和Napsin A）呈阴性或仅局灶性弱阳性。β-catenin和WNT信号通路异常在低级别或分化良好的胎儿型腺癌的发病机制中至关重要，使得它们在分子学上与常规腺癌不同。高级别的胎儿腺癌通常与其他形态的腺癌混杂在一起，其诊断需要至少>50%的高级别胎儿腺癌形态。较少的核非典型性和存在细胞核/细胞质β-catenin染色可区分低级别和高级别肿瘤。后者表现为侵袭性，预后差。
这些改变在肺腺癌中的频率已经按性别、年龄、吸烟状况和地理区域进行了研究。KRAS突变，特别是反转型突变，见于吸烟者，而EGFR突变和ALK、ROS1和RET易位更可能见于轻度吸烟或从未吸烟者。其他改变，如TP53、NRAS和MAP2K1，在吸烟者中也更常见；BRAF和MET在吸烟者和非吸烟者中都可以看到。EGFR的改变更常见于年轻患者和女性，而ALK、ROS1和RET的改变也在年轻患者中更常见，但没有性别倾向。此外， EGFR突变明显地在东亚地区更为常见，而KRAS突变在美国/欧洲人群中更为常见。其他突变也有不同的频率，但有些似乎没有地理上的变化（表6）。我们认为这些与流行病学的联系不是绝对的，因此不应该决定检测范围。虽然组织学亚型不应指导分子检测的选择，但一些组织学模式经常地提示与特定基因改变有关。浸润性粘液腺癌和实体性为主的腺癌最常是KRAS突变；涉及NRG1的特定易位也更易见于浸润性粘液腺癌（见上文）。分化良好的腺癌与CTNNB1的突变有关。具有非粘液性贴壁样形态、乳头状形态的腺癌，以及那些TTF-1阳性的腺癌，更有可能有EGFR突变。ALK易位以及ROS1和RET易位可见于筛状/实体型和印戒样模式。在未经治疗的情况下，致癌驱动基因通常在一个肿瘤中是相互排斥的。据推测，当相互排斥时，有些驱动基因可能是肿瘤形成的早期事件；因为这些改变也见于早期病变，包括非典型腺瘤性增生和原位腺癌。此外，这种分子改变的互斥性可为独立原发灶的分期提供支持性证据。
表6. 非粘液性肺腺癌的基因改变
分子检测与免疫检查点抑制剂的一线使用有关，因为存在EGFR突变就不能将免疫检查点抑制剂治疗用于一线治疗。与EGFR突变一样，ALK易位也不能用于该治疗的一线治疗。虽然其他致癌性突变可能与免疫检查点抑制剂的反应降低有关，但它们并不影响ICI一线治疗的决策。例如，STK11/LKB1的改变也可能导致PD-1抑制剂耐药，但目前不妨碍其一线应用。
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