典型病例分享及解析-肺细支气管腺瘤及涎腺导管癌临床病理特征。

        病例1:58岁女性，肺内磨玻璃结节2个，大者直径0.8cm，小者直径0.6cm。

图1：其中一个结节低倍镜下，肿瘤局部富含黏液，周围可见形态不规则小支气管，中央可见中等大小血管，局部可见平滑肌略增生。

图2：另一个结节也是富含黏液的肿瘤，可见形态不规则细支气管，腺腔及肺泡腔内见到较多的细胞外黏液蓄积。

图3：肿瘤腔缘主要由纤毛细胞和黏液细胞按不同比例组成并形成大小不一的乳头样和腺腔样结构，腔缘细胞下存有完整的基底细胞层，腺腔内常见到较多的细胞外黏液蓄积。

图4：CK7示纤毛柱状细胞和粘液细胞阳性。

图5：纤毛柱状细胞TTF-1阳性表达。

图6：CK5/6基底细胞连续性阳性表达。

图7：P63基底细胞阳性。

        最终病理诊断：细支气管腺瘤。

      细支气管腺瘤（bronchiolar adenoma，BA）是指发生在外周肺细支气管上皮来源的一组良性病变或恶性潜能未定型肿瘤,包括细支气管上皮（不典型）增生、腺性乳头状瘤、纤毛黏液结节性乳头状肿瘤（CMPT）等。因其复杂多变和发病率低等因素，致使对该类病变的病理性质的认识和病理诊断名称一度比较混乱。2018年由Chang等首先界定了BA的概念，依据该肿瘤组织学改变和免疫表型特征上与近端细支气管到远端细支气管的黏膜上皮细胞成分的连续变化的相似程度，将细支气管腺瘤分为近端型（proximal-type）和远端型（distal-type）。

        经典的细支气管腺瘤分为近端型和远端型两个亚型。近端型BA被认为有两种类型，第一种是所谓的纤毛黏液结节乳头状肿瘤（ciliated muconodular papillary tumor of the peripheral lung，CMPT），是肿瘤腔缘主要由纤毛细胞和黏液细胞按不同比例组成并形成大小不一的乳头样和腺腔样结构，其腺腔内常见到较多的细胞外黏液蓄积，腔缘细胞下存有完整的基底细胞层。第二种是组成肿瘤腔缘细胞与CMPT基本相同，但组织结构以平坦的腺腔为主，不形成乳头或仅见局灶性乳头，腺腔可见大量蓄积的黏液。近端型细支气管腺瘤中的纤毛柱状细胞表达甲状腺转录因子1（TTF1），但黏液细胞多不表达TTF1，基底细胞表达TTF1、p40、p63及细胞角蛋白（CK）5/6。肿瘤总是邻近细支气管动脉束或被中型动脉穿过，这一点虽支持肿瘤位于细支气管周围的位置，但并不是在所有的肿瘤中都能看到。

        远端型细支气管腺瘤腔缘的细胞为立方状或柱状，腔缘细胞有时可见有顶浆分泌样小突起（Club细胞），偶见纤毛结构及黏液细胞，腔缘细胞下存有连续的基底细胞，组织结构以腺管为主，通常不形成乳头样结构也不见细胞外黏液蓄积。同近端型细支气管腺瘤一样腔缘细胞和基底细胞均表达TTF1，基底细胞还表达p40、p63及CK5/6。

细支气管腺瘤近端型和远端型鉴别见下表：

	近端型BA		远端型BA
	伴乳头状结构的（CMPT）	扁平生长为主的
腔面细胞层	纤毛细胞 粘液细胞	纤毛细胞 粘液细胞	立方、Clara细胞 偶见纤毛、粘液
	乳头样、腺腔样	腺腔样为主，无乳头	腺管为主，无乳头结构
	富含粘液	富含粘液	无细胞外粘液
基底细胞层	完整	完整	完整

        但因细支气管腺瘤的诊断标准是建立在免疫组化证实肿瘤有基底细胞层的基础上，致使在临床病理诊断实践中存在很多问题，尤其是术中冷冻切片诊断经常遇到困难，是术中冰冻诊断的难点。

        非经典的细支气管腺瘤：是指部分细支气管腺瘤病例中，肿瘤局部区域构成肿瘤性腺体仅是由单层柱状或立方上皮细胞，其细胞有轻度异型性，可见核内包涵体及核沟，部分细胞顶端有稀疏的纤毛，胞质透明，但其下缺乏基底细胞层，而且这部分区域与具有双层结构的肿瘤区域相移行，这类型细支气管腺瘤多数为远端型。

         病例2：68岁男性，腮腺肿物切除，大小4.5cm*4cm*3cm，呈囊实性，镜下图片如下：

图1：低倍镜下边缘可见少许涎腺组织和较多类似于乳腺导管内癌的成分，可见粉刺样坏死，局灶可见钙化。

图2：图片下方可以看到类似于乳腺导管内癌，伴粉刺样坏死的成分，上方类似于乳腺浸润性癌，肿瘤细胞呈条索状，间质纤维组织增生玻璃样变是其一个特点。

图3：在玻璃样背景中，可见筛状和条索状分布的肿瘤细胞，细胞异型明显，呈圆形，卵圆形及多边形，特征是胞质丰富，嗜酸性。

图4：AR大部分中瘤细胞阳性。

图5：CK7弥漫阳性。

图6：GATA3阳性。

图7：GCDFP-15部分阳性。

图8：P63肿瘤细胞阴性。

图9：CK5/6肿瘤细胞阴性。

图10：KI-67指数在45%左右。

图11：Her-2呈2+改变。

        最后病理诊断：腮腺导管癌。

        涎腺导管癌(salivary duct carcinoma，SDC)属于罕见的侵袭性恶性肿瘤，起源于涎腺导管上皮，与乳腺高级别导管癌相似，占涎腺恶性肿瘤的1％-3％。涎腺导管癌主要发生于腮腺，其次是颌下腺。最早由Kleinsser于1968年首次报道，在1991年WHO涎腺肿瘤分类中将其列为一种独立肿瘤。

      ICD-O编码:8500/3

      临床特点：SDC中老年男性多见,好发于60-70岁。一般表现为快速增长的肿瘤，通常有面神经麻痹，疼痛和颈淋巴结肿大。部分癌在多形性腺瘤中（约占SDC的1/3），可表现出长期存在的肿块，大小突然迅速增加，此时常出现PLAG1和/或HMGA2重排。有文献报道B超或CT发现腮腺肿瘤内多发钙化灶，对SDC诊断有提示作用。

        病理组织学特点：与乳腺高级别导管癌相似，呈管状、筛孔状、乳头状、条索状及实性片状排列，部分导管中心有导管原位癌的粉刺样坏死，肿瘤团片或条索周围常存在纤维组织增生和玻璃样变。肿瘤细胞较大，异型性明显，呈圆形，卵圆形及多边形，特征是胞质丰富，嗜酸性，少数情况下瘤细胞具有顶浆分泌现象。瘤细胞核大多形，染色质较粗，核仁较明显。在肿瘤内偶尔可见砂粒体及鳞状上皮化生。但横纹肌样和破骨细胞样巨细胞很少见。并可见较多的淋巴细胞浸润，肿瘤常浸润周围涎腺组织、血管及神经等。

        SDC有肉瘤样型、富于黏液型、微乳头型等几个病理学亚型,因含有典型的SDC成分而诊断上一般不困难,至少含有灶性SDC成分。肉瘤样型肿瘤中混有肉瘤样成分,肉瘤样成分由间变性梭形细胞、类似骨巨细胞瘤的多核巨细胞，偶尔为横纹肌样细胞或骨肉瘤成分,有学者认为其为去分化表现；富于黏液型是出现黏液腺癌的区域,肿瘤细胞簇、团巢或单个肿瘤细胞漂浮在细胞外黏液湖或黏液池中，间质纤维间隔，类似于乳腺粘液癌，肿瘤细胞内可含黏液或不含黏液；微乳头型为无纤维血管轴的乳头样结构，周围有透明的空隙、类似于乳腺或卵巢的浸润性微乳头状癌，但细胞核为中至高级别表现、核仁明显,胞质嗜酸性，预后较差，常有远隔转移和淋巴结转移,死亡率高。

        免疫组化及分子改变：肿瘤细胞一般常表达CK广、CK7、GATA3和GCDFP-15，雄激素受体AR(约70％)、HER2扩增(约30％)，以及HRAS、AKTl、PIK3CA和NRAS突变(22％)，大约1/3病例有PLAG1和/或HMGA2重排。肿瘤细胞一般不表达SMA、S-100、ER和PR等。

        治疗与预后：涎腺导管癌是涎腺高度恶性肿瘤，目前治疗方式主要是手术切除治疗和术后放疗，但疗效欠佳，易发生局部复发及远处转移，5年无病生存率约为36％。