上期课程回顾 上一期“复旦大学附属中山医院病理科30周年系列公开课”的课程中，李晓静老师带领大家学习了HPV和宫颈癌筛查（上），从最新数据介绍了HPV的简史、病毒特性、分型、感染的阶段、流行病学特征以及宫颈癌的筛查。 内容摘要 HPV病毒特性： 嗜上皮组织的小环状双链DNA病毒，包裹在20面体衣壳蛋白内，无包膜。 病毒颗粒直径50-55nm，基因组约8000bp（HPV16 7904bp）。 HPV广泛存在于自然界中，对外界抵抗力相对较强，即便在没有宿主的寒冷、干燥环境中下也可存活较长时间。强酸、强碱等大部分的消毒剂、福尔马林、紫外线或高温可灭活，但对酒精不敏感。 HPV分型： 型别： 已分离确定的HPV型别约有150种以上 其中超过40种可以感染人类的生殖器官 根据HPV致癌的风险高低将其分为低危型和高危型（high-risk，hrHPV） 低危型：6、11等，与宫颈癌发生不直接相关，可以引起寻常疣、尖锐湿疣及黏膜上的乳头状瘤等。 高危型：与宫颈癌发生相关，包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。 潜在高危型（中等风险）：26、53、73、82 HPV感染的临床结局： HPV感染十分常见，据估计，至少50%性活跃人群一生中会感染HPV。但大多数感染都是暂时的。70%的感染在1年内被清除，两年内的清除率达90%以上。只有高危型HPV的持续感染才可能诱发不同级别的宫颈病变甚至是宫颈癌（与感染年龄、免疫状态、吸烟、其他伴随感染等相关）。 因此，HPV阳性≠宫颈癌 持续感染：相隔12个月以上两次生殖道样本中能检测到同一型别hrHPV。hrHPV感染的致癌过程较漫长，可使得我们有充分的时间筛查、诊断、治疗。 图1 HPV检测不是为了检出HPV感染，而是为了发现已经存在的CIN2+的病变或预测CIN2+的风险，不是HPV（+），就需要处理或治疗。 HPV的基因组成： 6个早期开放读码框架：E1、E2、E4、E5、E6、E7，其功能与病毒基因维持、复制和肿瘤发生相关。 E2：调控病毒复制转录，控制E6、E7表达，E2失活会导致E6、E7过表达 E4：破坏胞浆中间细丝，导致细胞中空化，促进病毒颗粒释放 E6、E7：致癌基因，与肿瘤发生密切相关 2个晚期开放读码框架：L1（主要衣壳蛋白、型别区分）、L2（次要衣壳蛋白），在介导病毒感染中起重要作用。 1个非编码长控区：LCR，调控病毒的复制和基因转录。 hrHPV感染的两个阶段： 初始感染（游离状态）： 图2 通过微小破损感染上皮组织 通过胞吞作用使病毒颗粒侵入基底层细胞，在胞浆中病毒颗粒分解，释放出DNA，传送到细胞核。进入细胞核以后，病毒会进行低拷贝数的复制（50-100拷贝/细胞），基因表达非常少。 随着基底细胞的分化，病毒开始大量复制、各基因开始表达。 L1和L2蛋白表达促使病毒组装形成感染性病毒颗粒，而E4高表达则使细胞胞浆破坏，凹陷，促进病毒释放。释放出细胞外的病毒颗粒，被机体清除，也可以再次侵入基底层细胞或者通过性传播的方式感染其他个体。 目前研究多认为游离状态不会引起癌变。 持续感染（整合状态）： 图3 病毒DNA与宿主细胞DNA发生整合，常位于E2编码区。 HPV整合导致E2片段缺失，失去了对E6，E7的正常调控，导致其过度表达。 E6与P53结合并使之降解，并能阻止和干扰细胞凋亡，引起细胞无限增生而发生永生化。 E7与pRB（视网膜母细胞瘤抑制蛋白）结合，使E2F得以释放，从而使细胞周期由G1期向S期转化，细胞周期失控并向恶性转化。 高危HPV致癌机制： 图4 宫颈癌筛查： 目前适宜我国的筛查技术和策略缺乏大数据支撑，HPV产品众多，缺乏充分的临床验证数据。宫颈癌筛查及病变的临床管理为参考美国的指南并结合中国的实际国情进行。 《中国宫颈癌筛查和结果异常管理的相关问题CSCCP专家共识》（2017年） 中国地域辽阔、资源分布不均，需要采取多元化的筛查方案，推荐三种方案，供不同地区按实际情况进行选择。 细胞学+hrHPV联合筛查：30岁及以上妇女首选筛查方案 单一细胞学筛查：推荐小于30岁妇女使用 hrHPV初筛：推荐在细胞学医生缺乏地区或细胞学质控不完善地区使用（2017年） 筛查建议： 1、开始筛查的年龄：性生活开始3年后（《子宫颈癌综合防控指南》25-30岁） 2、筛查周期： ① 30岁前的女性应每3年接受1次细胞学筛查。检测出意义不明确的非典型细胞者可进一步行HPV检测。 ② 30-65岁的女性推荐每5年进行1次HPV检测联合细胞学检测（即联合检测），如果采用单一细胞学筛查，建议每3年1次。 ③ 65岁以上女性如之前10年内连续3次细胞学检测阴性或连续2次联合检测阴性，且最近1次检测在5年以内，可终止筛查。 ④ 因CIN2、CIN3、鳞癌、AIS或腺癌患者而行子宫、宫颈切除手术者，应进行为期至少20年的筛查，即使超过65岁。 ⑤ 对于接种HPV疫苗的妇女，筛查方案与未接种疫苗的妇女完全相同。 ⑥ 出现妇科症状时建议去医院就诊，不适用于本筛查方案。 CSCCP宫颈癌筛查结果异常的管理： 图5 图6 图7 视频回放 下期直播预告
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