乳腺实性乳头状癌11例临床病理分析

目的：探讨乳腺实性乳头状癌的临床病理学特点、免疫表型。方法：对11例乳腺实性乳头状癌的临床病理学特点、免疫表型及淋巴结转移情况进行分析。结果：11例实性乳头状癌均为女性，8例为原位癌，3例伴浸润癌成分，平均年龄63.2岁。11例实性乳头状癌均表现为乳腺肿块，其中3例为乳头溢血。所有病例大体界限清楚，肿瘤细胞围绕纤细的纤维血管轴心呈实性结节状增生，肿瘤细胞形态单一，核染色质细腻，核分裂象＜5个/10HPF，8例可见细胞内外黏液。免疫表型：ER、PR均弥漫强阳性，CK5/6和HER-2均阴性，5例在瘤巢周围可见稀少的ｐ63阳性细胞，4例瘤巢周围可见CK5/6和CD10阳性细胞，3例伴浸润癌成分者，瘤巢周围无ｐ63、CK5/6、CD10阳性细胞；5例表达神经内分泌免疫标记Syn，6例表达CgA。9例行腋窝淋巴结清扫术，其中1例发生淋巴结转移。结论：乳腺实性乳头状癌是一种少见的好发于老年女性的乳腺癌，以肿瘤细胞排列呈实性乳头状结节为特征，常有细胞内外黏液分泌，为腺腔Ａ型乳腺癌的免疫表型，并表达神经内分泌免疫标记，预后良好，较少发生腋窝淋巴结转移。

　　乳腺实性乳头状癌是一种少见的乳腺癌，占乳腺癌的比例不足1%，由Maluf等[1]于1995年首次报道，具有独特的临床病理学特征，虽然国内外文献均有乳腺实性乳头状癌的报道，但由于乳腺实性乳头状癌少见，临床和病理医师对其认识缺乏，易与乳腺良性增生性病变或普通类型的乳腺癌混淆。关于实性乳头状癌的性质与其他肿瘤的关系，目前尚不清楚。本文现收集11例乳腺实性乳头状癌，并结合最新文献资料，探讨乳腺实性乳头状癌的临床病理学特点，旨在提高对乳腺实性乳头状癌的认识。

　　1、材料与方法

　　1.1 材料

　　收集病理科2000～2015年诊断的乳腺实性乳头状癌11例。

　　1.2 方法

　　标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色，并行免疫组化染色，所用抗体包括SMA、Calponin、CK5/6、p63、CK8/18、Syn和CgA，购自福州迈新公司；CD10和Ki-67购自DAKO公司；ER和PR购自北京中杉金桥公司；HER-2购自Ventana公司。免疫组化采用Ventana Ultraview两步法进行染色，特殊染色包括黏液染色和PAS染色。

　　2、结果

　　2.1 临床资料

　　本组11例患者均为女性，占同期乳腺癌的0.5%，平均年龄63.2岁（39～76岁）；其中8例为原位癌，3例伴浸润癌成分，其中2例的浸润性成分与原位癌的形态学和免疫表型相同，1例浸润性成分为非特殊类型癌。11例乳腺实性乳头状癌均有乳腺肿块，其中3例患者有乳头溢血；术前诊断中3例为乳腺癌，其余病例术前考虑为良性病变或乳腺包块，经术中冷冻或术前穿刺活检诊断为乳腺癌。

　　2.2 眼观

　　11例中有9例行乳腺根治术，2例行肿块切除术，肿瘤直径1～5cm，平均2.6cm。肿瘤界限清楚，颜色灰红，质地较软。9例行腋窝淋巴结清扫术，获得淋巴结113枚，1例发生腋窝淋巴结转移，淋巴结转移率为1.8%（2/113）。

　　2.3 镜检

　　肿瘤与周围组织界限清楚，但无纤维性包膜；低倍镜下肿瘤细胞呈实性乳头状结节生长，有纤细的纤维血管轴心，但乳头结构不明显，结节大小不一，其中8例实性结节周围轮廓光滑，与周围间质界限清楚；肿瘤的间质为纤维脂肪组织，有玻璃样变性，但多无促纤维反应。部分病例实性结节中可见较大的囊腔，囊内含浆液性或血性液体，其临床表现为浆液性或血性乳头溢液（图1）。高倍镜下肿瘤细胞围绕纤细的纤维血管轴心呈实性结节状排列，纤维血管轴心周围肿瘤细胞呈假菊形团状；肿瘤细胞形态温和，界不清、胞质嗜酸性，细胞核呈圆形或卵圆形，核染色细腻，核分裂象＜5个/10HPF（图2）；部分病例局部肿瘤细胞呈梭形，呈流水样排列；部分病例局部肿瘤细胞排列呈筛孔状，腔缘整齐，8例腺腔内和细胞内可见黏液分泌。低倍镜下3例实性结节形态略不规则，大小不一，结节周围肿瘤细胞向周围间质呈条索状浸润，间质中含丰富的细胞外黏液，且有促纤维间质反应（图3）。4例肿瘤周围组织可见导管内乳头状瘤。

　　2.4 免疫表型

　　72.7%（8/11）的实性乳头状癌实性结节周围有至少一种肌上皮细胞免疫标记p63、Calponin、SMA、CK5/6或CD10的表达，但表达方式不同于正常导管或导管上皮良性增生，仅有稀疏的肌上皮细胞免疫标记阳性，如p63（图4）或CK5/6、Calponin、SMA阳性细胞散在分布，在纤维血管轴心周围可见肌上皮细胞，而正常的导管或导管上皮良性增生周围可检测到连续的肌上皮细胞。3例伴浸润性癌成分者，实性乳头状结节周围肌上皮细胞免疫标记阴性。11例实性乳头状癌中ER（图5）、PR均呈弥漫一致强阳性，均表达CK8/18，高分子角蛋白CK5/6和HER-2均阴性，Ki-67增殖指数平均9.5%，为腺腔A型乳腺癌的免疫表型。Syn（图6）和CgA在乳腺实性乳头状癌中的阳性率分别为45.5%和54.5%。

　　图1 肿瘤细胞呈膨胀性生长的实性结节，部分实性结节囊腔内含浆液性或血性液体

　　图2 肿瘤细胞围绕纤细的纤维血管轴心呈实性结节状排列，肿瘤细胞形态温和，有轻度异型性，核分裂象少见

　　图3 实性结节周围肿瘤细胞向间质呈条索状浸润，间质中含丰富的细胞外黏液

　　图4 实性结节周围和纤维血管轴心肌上皮细胞免疫标记p63阳性，Ventana Ultraview两步法

　　图5 实性乳头状癌ER呈弥漫一致强阳性，Ventana Ultraview两步法

　　图6 实性乳头状癌神经内分泌免疫标记Syn呈强阳性，Ventana Ultraview两步法

　　3、讨论

　　WHO（2012年）乳腺肿瘤分类中将乳腺实性乳头状癌定义在导管内乳头状病变中[2]。由于大体上乳腺实性乳头状癌界限清楚，而形态学上肿瘤细胞分化高、异型性不明显，因此临床和病理学均可能误诊为良性导管上皮细胞增生。同时，已有的研究表明乳腺实性乳头状癌预后良好[2]，因此也需与其他类型的乳腺癌鉴别。由于实性乳头状癌少见，临床、病理医师往往缺乏认识，本组探讨11例实性乳头状癌的临床病理学特点、免疫表型和腋窝淋巴结转移情况，以增加对该独特类型乳腺癌的认识，促进正确诊断和治疗这一特殊类型的乳腺癌。

　　临床上乳腺实性乳头状癌好发于绝经后的老年女性，本组11例患者平均年龄63.2岁，国内报道的219例乳腺实性乳头状癌平均年龄[3-11]。乳头溢血、溢液为典型临床表现之一，部分患者表现为界限清楚的乳腺包块，临床难以和良性肿瘤鉴别。本组11例中仅3例在术前诊断为乳腺癌，其余病例被考虑为良性肿瘤或增生性病变，经术前穿刺活检或术中冷冻诊断为乳腺癌。乳腺实性乳头状癌有特征性的临床表现，即发生于老年女性界限清楚的乳腺包块，特别是伴乳头溢液、溢血者，应考虑乳腺实性乳头状癌，特别是术中冷冻检查时应考虑到该病，因为对于体积较小的乳腺原位实性乳头状癌，肿瘤切除即可，避免过度治疗。

　　组织形态学上乳腺实性乳头状癌特征以低倍镜下膨胀性生长的实性结节为主要特点，结节中心有纤细的纤维血管轴心，故命名为实性乳头状癌[2]，但肿瘤细胞排列紧密，乳头结构不明显，不同于普通型乳头状癌。肿瘤细胞形态一致，呈圆形、浆细胞样，细胞围绕纤维血管轴心呈假菊形团样排列；部分病例肿瘤细胞为梭形，呈流水状排列，细胞界限不清，类似良性导管上皮细胞增生，无纤细的乳头或筛状结构形成。肿瘤细胞胞质中等量，嗜酸性，细胞核有轻～中度异型性，核染色质细腻，核仁不明显，核分裂象少见。部分病例肿瘤细胞在局部可形成腺管状结构，细胞内、腺腔内有黏液分泌。上述组织学改变为乳腺实性乳头癌特征性的形态学改变，根据患者临床和形态学特征，典型的乳腺实性乳头状癌可作出准确诊断。

　　由于乳腺实性乳头状癌细胞形态温和，且可排列呈流水样，易与良性导管上皮细胞增生混淆，与良性导管上皮细胞增生不同之处在于，前者肿瘤细胞成分单一、无肌上皮细胞、腺腔形态规则、腔缘整齐，而在导管内乳头状瘤基础伴发上皮细胞增生者属于两种细胞增生，细胞核内可见假包涵体和核沟，形成不规则的腔隙或边窗，且无细胞内外黏液分泌等有助于鉴别诊断。在乳头状瘤的基础上伴发旺炽型导管上皮细胞增生者，也可形成实性乳头状结构，与实性乳头状癌的鉴别诊断非常困难，对于良恶性实性乳头状肿瘤的鉴别诊断，免疫组化染色有助于鉴别[12，13]。免疫表型：乳腺实性乳头状癌呈典型的腺腔Ａ型，即肿瘤细胞弥漫强阳性表达ER、PR，HER-2阴性，Ki-67增殖指数较低。本组11例实性乳头状癌，Ki-67增殖指数平均为9.5%；文献报道的219例中国人乳腺实性乳头状癌的Ki-67增殖指数为5.8%～11%[3-11]，所有文献报道的病例肿瘤细胞HER-2均阴性，无HER-2基因扩增，肿瘤细胞不表达基底细胞免疫标记CK5/6。

　　关于乳腺实性乳头状癌与神经内分泌癌的关系，作者认为二者是不能等同的。虽然WHO（2012年）乳腺肿瘤分类将乳腺神经内分泌癌、神经内分泌导管原位癌列为实性乳头状癌的同义词[2]，但根据WHO（2012年）乳腺肿瘤分类，仅50%病例表达Syn和CgA[2]，219例乳腺实性乳头状癌中Syn的阳性率为68.6%～100%，CgA的阳性率为33.3%～100%[3-11]，本组11例乳腺实性乳头状癌，Syn和CgA的阳性率分别为45.5%和54.5%。虽然乳腺实性乳头状癌具有乳腺神经内分泌癌的形态学特点，如酸性颗粒状细胞质、染色质细腻的细胞核、纤细的纤维血管轴心，但在免疫表型上，文献报道神经内分泌免疫标记的表达差异较大，在多数文献中包括WHO（2012）乳腺肿瘤分类，约50%的病例表达神经内分泌免疫标记，本组11例乳腺实性乳头状癌的形态学和免疫表型特点结合文献报道，作者认为乳腺实性乳头状癌是一组有相似组织学特征的异质性乳腺癌，乳腺实性乳头状癌并不能与乳腺神经内分泌肿瘤等同，二者的关系需进一步分析。

　　乳腺实性乳头状癌究竟属于原位癌，还是具有膨胀性生长特点的惰性低级别浸润癌？2012年乳腺肿瘤分类中将其分为原位实性乳头状癌和实性乳头状癌伴浸润两类[2]，对于实性乳头状癌呈膨胀性结节，形态规则且边缘光滑者，特别是免疫组化肌上皮染色显示肌上皮细胞免疫标记者，应将其归为原位癌，预后与普通的低级别导管原位癌类似[2，14]。由于实性乳头状癌呈实性结节状增生，特别是结节周围肌上皮细胞免疫标记阴性时，区分原位癌和膨胀性浸润癌较为困难，本组11例实性乳头状癌，结节周围p63阳性率为45.5%，CK5/6阳性率为36.4%，国内文献报道实性乳头状瘤结节周围肌上皮细胞免疫标记不一，从0～100%不等，有文献报道结节周围完全缺失肌上皮细胞免疫标记[3]，也有文献报道结节周围肌上皮细胞免疫标记100%阳性[6，10]。WHO（2012年）乳腺肿瘤分类将实性乳头状癌诊断进一步分为原位癌和实性乳头状癌伴浸润，若对浸润的判断存在疑惑时，实性乳头状癌应视为一种原位癌[2，14]，因为根据随访资料这类患者预后良好，88.2%～100%病例无复发[4，7，9，11]。对于结节形态规则，界限清楚，边缘光滑者，无论其周围是否有肌上皮细胞免疫标记表达，我们亦认为是一种原位癌。最近研究发现，即使在普通型导管原位癌与正常的导管比较，导管原位癌导管周围肌上皮细胞的阳性率显着降低[15]，提示可能由于肿瘤细胞与肌上皮细胞之间的相互作用，导管原位癌周围的肌上皮细胞的免疫表型不同于正常导管周围的肌上皮细胞，其肌上皮细胞免疫标记表达水平降低。因此，特别值得注意的是，不能仅凭导管周围肌上皮细胞的缺失而诊断为浸润癌，应根据形态学和两种以上的肌上皮细胞免疫标记做出综合判断。反之，若结节周围轮廓不规则，或呈地图状或锯齿状边缘，或出现促纤维增生的间质，且肿瘤结节周围完全缺乏肌上皮细胞，则为浸润性实性乳头状癌。浸润性成分可以为与原位癌相同或普通类型的浸润癌，亦可以为黏液癌、浸润性小叶癌等。其中，最为常见的浸润性癌成分为黏液性癌[16]，但实性乳头状癌合并普通类型的浸润性癌成分时，浸润癌的分级分期决定了其预后[2，14，16]。因此，对于实性乳头状癌，应充分取材，防止漏诊伴发的浸润性癌。

　　总之，乳腺实性乳头状癌是一种具有独特临床病理学特征的乳腺癌，多发于老年女性，以低倍镜下实性乳头状结节为特征，常有细胞内外黏液分泌，多为腺腔Ａ型乳腺癌的免疫表型，并常表达神经内分泌免疫标记，较少发生淋巴结转移，预后良好。因此，正确认识、诊断和治疗乳腺实性乳头状癌具有重要意义。