研究肿瘤微环境，寻求免疫治疗新突破！

一

中国抗癌协会甲状腺癌专委会 2018-08-10 17:00

     在不久的将来，免疫疗法将会在多种恶性肿瘤的治疗中起到重要的作用。然而，目前的研究显示，肿瘤细胞可采用多种方式逃避免疫系统的攻击。对肿瘤微环境的研究有助于研究者们判断哪些免疫抑制通路处于激活状态，降低了抗肿瘤的免疫活性。靶向这些免疫抑制通路的疗法能够引起进展期患者体内持续的抗肿瘤应答。许多患者对单一疗法的应答欠佳，这就意味着研究者们需要另辟蹊径，探索合适的联合治疗方案。

靶向免疫检查点受体CTLA-4或PD-1/PD-L1的免疫疗法掀起了肿瘤治疗的革命。其中，抗PD-1/PD-L1的抗体在超过15种肿瘤（恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等）的临床治疗中显示出了活性。免疫治疗有望在未来的10-15年内大放异彩。

免疫系统对肿瘤的作用已成为影响临床疗效的相关因素。2013年，我们见证了伊匹单抗和纳武单抗联合治疗进展期恶性黑色素瘤的神奇效果，FDA已批准这种联合疗法用于治疗BRAFV600野生型不可切除或转移性黑色素瘤。此疗法也已用于其他肿瘤的临床试验，并取得了相似的效果。这些临床数据为免疫疗法治疗进展期肿瘤提供了强有力的支持，也证明了多种免疫抑制通路在肿瘤微环境中发挥了作用。然而，肿瘤可以“劫持”这些抑制通路，躲避它们的攻击。因此，我们需要深入了解肿瘤微环境，研发针对多个靶点的药物，尽可能增强抗肿瘤免疫细胞的效果。

肿瘤微环境类型

Michele W. L. Teng等提出，可根据是否出现肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）和PD-L1的表达情况，将肿瘤微环境分为四个类型。

Ⅰ型：PD-L1阳性，有TIL，驱动适应性免疫耐药。

Ⅱ型：PD-L1阴性，无TIL，说明出现免疫忽视。

Ⅲ型：PD-L1阳性，无TIL，说明出现内在诱导。

Ⅳ型：PD-L1阴性，有TIL，说明有其他抑制通路起到了免疫耐受的作用。

恶性黑色素瘤是最适合这个类型的癌种，它Ⅰ型（~38%）和Ⅱ型（~41%）患者的比例都较高，Ⅰ型患者的预后最佳，对抗PD-1/PD-L1疗法产生应答的比例也最高。随着接受抗PD-1/PD-L1疗法的患者人数增加，这种分型的价值会体现得愈加明显。与恶性黑色素瘤相比，其他恶性肿瘤的TME分型可能与此截然不同。例如，前列腺癌和胰腺癌中，Ⅰ型患者的比例并不高，抗PD-1/PD-L1的单一疗法效果也不是那么明显。因此，选择最适合非Ⅰ型患者的靶点，是当前的重要目标。

联合治疗提高抗肿瘤免疫活性

目前，对免疫疗法的临床评价主要集中于单一靶点的药物。然而，单一疗法的疗效有限，临床效果佳的治疗方案基本上都是几种免疫疗法的联合。Michele W. L. Teng等认为，有效的联合治疗方案体现了四个治疗关键点（图1），即：解除免疫抑制；诱导免疫原性肿瘤细胞死亡；促进抗原提呈；提高记忆性T细胞活性和存活率。这些治疗方案的最终目标都是产生效应T细胞去结合肿瘤细胞表达的抗原，或者调动巨噬细胞及其他髓细胞去攻击肿瘤基质。

图1 抗肿瘤免疫的四个治疗关键点

免疫检查点阻断

目前，激活抗肿瘤免疫治疗活性最有希望的方法是免疫检查点阻断，解除免疫抑制（第一个关键点，图1a）。与大多数目前获批的肿瘤抗体相比，这些阻断免疫检查点的抗体并非直接靶向肿瘤细胞，而是靶向淋巴细胞受体或其配体。免疫检查点抑制剂的一个重要特征是，它们能够在10-15%的患者体内引发持续应答，这一点远胜于常规的化疗和靶向治疗药物。

在恶性黑色素瘤的治疗中，抗CTLA-4（伊匹单抗）和PD-1/PD-L1（纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗）疗法的总缓解率分别为10-15%、30-40%。抗PD-1/PD-L1治疗是最有效的免疫疗法，有报道称接受抗PD-1疗法的患者2年生存率为43%。最近发现，在进展期恶性黑色素瘤患者中，抗PD-1疗法无论是有效性还是安全性都要优于抗CTLA-4疗法。对PD-1和PD-L1阻断的结果略有差异，因为PD-1结合PD-L1和PD-L2，而PD-L1结合CD80和PD-1。

1. 肿瘤基因或低氧环境上调PD-L1表达

临床前研究结果显示，神经胶质瘤中PD-L1表达的上调与PTEN基因的丢失或PI3K–AKT信号通路的激活有关，而EGFR信号通路可通过PD-1的激活引发免疫逃逸。另外，在一组小鼠和人类肿瘤细胞系，以及脾脏内骨髓来源的抑制性细胞中，低氧环境下PD-1的表达也出现了上调。这预示着针对关键点1和关键点2的疗法可以结合起来治愈某些Ⅰ型微环境的肿瘤。

2. 抗CTLA-4和抗PD-1疗法的作用机制

在一个临床试验中，两个靶点CTLA-4和PD-1的联合疗法在进展期恶性黑色素瘤患者中的总缓解率为53%，这是迄今为止缓解率最高的联合疗法。这个疗法的总缓解率在2015年再创新高，达到了61%，揭示了伊匹单抗+纳武单抗的疗效优于单独使用伊匹单抗。

目前，对这种协同作用最为广泛接受的解释是，抗CTLA-4的疗法增强了淋巴器官和肿瘤组织中T细胞的作用，而PD-1阻断解除了肿瘤床中对T细胞的免疫抑制。然而，伊匹单抗调节其抗瘤活性的详细机制还有待进一步研究。

3. 双特异性抗体

双特异性抗体技术和噬菌体展示技术已被用于设计抗体的单互补决定区，开发具有双重特异性的抗体，它们同时具有两种抗原的高亲和力。大分子多价单抗、与其他调节剂融合的单抗、类抗体的研发已显示出了较大希望，它们的使用能够增加单个“抗体”分子靶向通路的数量。

4. 提高Ⅰ型肿瘤微环境患者的总缓解率

研究者更需要明确最有可能从单一抗PD-1疗法中长期获益的患者类型，因为临床试验中，与PD-1阻断相关的不良反应没有抗CTLA-4疗法的严重，而且抗PD-1疗法的性价比正在提高。抗PD-1疗法最有可能对Ⅰ型肿瘤微环境患者有效，尽管阻断免疫细胞而非T细胞PD-1功能的影响仍然未知。使用伊匹单抗和纳武单抗联合治疗后，出现缓解的患者数增加，可能是因为Ⅱ型和Ⅲ型肿瘤出现了互相转化。与Ⅰ型肿瘤细胞相比，这些肿瘤细胞无T细胞浸润，而且/或者未表现出适应性免疫耐受。未来，参考上文提到的四个关键点，评估不同的联合治疗方式能否进一步提高伊匹单抗+纳武单抗治疗黑色素瘤达到的50-60%总缓解率，将起到至关重要的作用。伊匹单抗在这四个关键点上都表现出了治疗活性，然而它的不良反应限制了它在联合治疗中的作用。因此，研究者们未来还需尝试只在肿瘤微环境内靶向CTLA-4，或者使用其他靶向分子适度清除肿瘤内TREG细胞。

5. 靶向其他免疫检查点受体

临床前研究显示，除了PD-1/PD-L1和CTLA-4外，还有其他靶点与淋巴细胞活性抑制有关。某些情况下，其他靶点可能也会导致淋巴细胞耗竭，即T细胞、B细胞依然有活性，但是无法介导免疫应答。特异性靶向大量这类抑制性受体的抗体正处于研发中。例如，淋巴细胞激活基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）通常在肿瘤微环境中耗竭的PD-1+ T细胞表面共表达，小鼠肿瘤模型中显示，特异性靶向这两个受体的单抗（单用、联用或与其他免疫疗法联用）能够提高抗肿瘤的免疫治疗效果。另外有临床前研究报道，Ig和ITIM域的T细胞免疫受体、CD96可作为新的免疫检查点，可单独靶向它们进行免疫治疗，也可与抗PD-1/PD-L1疗法联用。

肿瘤免疫治疗划重点：

1. 在多种恶性肿瘤中，抗CTLA-4或PD-1/PD-L1的疗法都发挥出了临床治疗效果，这两种疗法也将成为未来肿瘤免疫治疗的基础疗法。

2. 根据TIL是否出现和PD-L1是否表达，可将肿瘤微环境分为4个类型。微环境的分型为治疗方案的选择提供了重要依据。

3. 肿瘤具有极强的异质性，易对单一疗法产生耐药，临床前研究结果提示应针对不同靶点制定治疗方案。

4. 有效的联合免疫治疗方案都包含这四个关键点：解除免疫抑制；诱导免疫原性肿瘤细胞死亡；促进抗原提呈；提高记忆性T细胞活性和存活率。

5. 外显子组测序是当前研究的热点，研究者们可利用此技术鉴别新抗原类型、指导个体化疫苗设计，助力联合治疗。

6. 大量Ⅱ型（免疫忽视型）患者对现有治疗方案的预后都很差，这提示了新疗法的探索存在较大空间，这些人群未来可能从新疗法中获益。

原始出处：

Smyth MJ, Ngiow SF, Ribas A, Teng MW. Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Mar;13(3):143-58. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.209. Epub 2015 Nov 24.

本文来源：生物谷