为何「烟不离手」却没患肺癌？《Nature》子刊揭露部分老烟民「天赋异禀」的奥秘！

2022年5月31日是第35个世界无烟日。2022年5月，国家卫生健康委办公厅发布《关于组织开展第35个世界无烟日活动的通知》时，重点提及开展「戒烟─医者先行」活动。

通知说，各地要充分发挥医务人员的示范作用，倡导医务人员以身作则不吸烟，发动身边人远离烟草。要深入挖掘推广医疗卫生机构控烟经验和医务人员控烟典型事例。

此外，通知还提及要展示无烟党政机关建设阶段性成果。各省级卫生健康委要组织开展省内无烟党政机关自评工作。国家卫生健康委将通报全国无烟党政机关建设总体情况。

5月26日，上海市健康促进委员会办公室发布通知，通报上海市2020-2021年无烟党政机关建成名单，并提出目标：全市各级各类党政机关在（2022年）第三季度全部建成无烟党政机关。

5月29日，中国疾病预防控制中心官网发布全国中学生和大学生烟草流行调查烟草流行调查，调查覆盖全国31个省（区、市）136,296名初中生、132,954名高中生和124,119名大学生。

监测结果显示，2021年中国中学生卷烟使用率持续下降，高中生卷烟使用率高于初中生，其中职高生卷烟使用率最高。

中学生使用过电子烟的比例有所上升，职高生使用电子烟的比例及其上升幅度均明显高于普高生和初中生。使用电子烟的中学生中，最常使用的口味是水果口味（63.8%）。

不向未成年人销售卷烟和电子烟的相关政策仍未得到有效执行，2021年吸烟学生最近一次买卷烟未被拒绝的比例为77.2%，买电子烟未被拒绝的比例为70.8%。

监测结果显示，‍2021年中国大学生吸烟率为7.8%，低于2018年成人烟草调查15-24岁人群(18.6%)，男生吸烟率(15.0%)高于女生(1.1%)。但电子烟的使用率高于成人水平。

不同学校类型学生差异较大，高职/高专院校(11.6%)高于省地属(5.0%)和部属或省部共建院校(3.0%)。2021年大学生每日吸烟率为4.7%，高于2021年高中生的每日吸烟率(1.5%)。

大学生购买卷烟的价格超过成人水平，2021年，50.0%的大学生吸烟者购买1盒卷烟的花费超过16元，高于2018年成人购买卷烟的平均花费(9.9元)。大学生打算戒烟和尝试戒烟比例均高于成人水平。

中学生卷烟使用率持续下降：

2021年中学生尝试吸卷烟的比例为16.7%，其中男生为23.2%、女生为9.5%。与2019年相比，中学生尝试吸卷烟的比例下降了1.2个百分点，其中男生下降了2.8个百分点，女生未见下降。

2021年中学生现在吸卷烟的比例为4.7%，其中男生为7.1%、女生为1.9%。与2019年相比，中学生现在吸卷烟的比例下降了1.2个百分点，其中男生下降了2.5个百分点，女生未见下降。

大学生对烟草危害的认知较高，但对低焦油卷烟的危害认知偏低：

2021年，大学生对于吸烟会引起具体疾病的知晓率从高到低依次为肺癌(86.8%)、心脏病(61.3%)、中风(56.4%)和阳痿(50.6%)。

对于二手烟会引起具体疾病的知晓率从高到低依次为成人肺癌(80.5%)、儿童肺部疾病(77.2%)和成人心脏病(63.7%)。

仅21.6%的大学生认为低焦油卷烟和一般卷烟的危害差不多，对低焦油卷烟的正确认知比例偏低。

「吸烟有害健康」是我们经常在烟盒上看到的提示语，起源于联合国《烟草控制框架公约》的有关规定。

吸烟几乎会伤害我们身体的每一个器官，并增加患多种疾病的风险。在你吸入第一口烟之后的10秒内，烟草烟雾中的有毒化学物质就会到达你的大脑、心脏和其他器官。其中，大约80%的肺癌都是由吸烟引起的。

尽管吸烟的危害如此大，但鉴于事实上只有10%到20%的吸烟者会患上肺癌，这也使得一些吸烟者抱有侥幸心理。

众所周知，长期吸烟可能导致多种癌症发生，其中肺癌与吸烟密切相关。香烟烟雾中的化学致癌物，如多环芳烃（PAHs），会引起DNA损伤，导致癌变。

为什么烟民并不一定患肺癌？日前发表于《自然—遗传学》（Nature Genetics）杂志的一则研究表明，未患肺癌的一些吸烟者可能存在强大的内在机制，这些机制通过限制突变，保护其免受肺癌侵袭。

据研究，70%与吸烟有关的死亡发生在高龄人群中，但仍有部分吸烟者未发展成肺癌。

吸烟者的肺癌肿瘤细胞，通常包含从造血干细胞/祖细胞遗传而来的数以万计的体细胞突变，并在肿瘤进展过程中进行积累。为了识别体细胞突变并准确估计其在正常组织中的频率，单细胞全基因组测序（single-cell whole-genome sequencing，WGS）是必要的，因为每个细胞在其一生中，都会获得其独特的体细胞突变集。

最近的一项研究中，研究者开发了对单细胞突变进行定量、全基因组分析的精确方法。并通过这种方法从14例11～86岁的不吸烟者和19例44～81岁的吸烟者中，生成了正常人支气管上皮的单细胞、全基因组体细胞突变谱。

这些参与者包括12例没有吸烟史（从不吸烟）的成年人和19例吸烟者，其中包括7例曾经吸烟的人和12例正在吸烟的人。

为了延长研究年龄影响的队列，研究者从2例青少年献血者中获得了另外两份近端支气管基底细胞（proximal bronchial basal cells，PBBC）样本。

在19例吸烟者中，14例被诊断出患有肺癌，而只有1例从不吸烟的人患有肺癌。

如此，能够定量分析进行性年龄和终生暴露于烟草烟雾引起的单个支气管上皮细胞的突变负担，以分析这两个关键（吸烟与衰老）致癌因素各自的影响。

研究者对33例参与者近端支气管基底细胞进行了单细胞全基因组测序，这些参与者的吸烟量从不吸烟到116包/年不等。

在该项研究中发现，随着年龄的增长，不吸烟者的单核苷酸变异和插入与缺失频率增加，而吸烟者的突变频率显著增加。

对从不吸烟者的单近端支气管基底细胞细胞核进行定量分析，并根据基因组覆盖率和敏感性进行校正（图1b，c和扩展数据图1）。

研究发现，参与者的每个细胞核单核苷酸变异分析（single-nucleotide variants；SNV）的中位数在464±108（11年）和2739±778（86年）之间变化。这大致相当于每个细胞每年突变的速率为28个（P=3.9×10-3，广义线性混合效应模型（GLME）：图1d）。

图1 不吸烟者近端支气管基底细胞随年龄的突变累积

虽然缺乏统计学意义，但研究发现，参与者每个细胞核的基因序列发生的插入与缺失改变（insertions and deletions，INDELs）中位数也随着年龄的增长而增加，从59±18（11岁）到304 ±94（86岁），这相当于每年每个细胞大约有2个INDELs（P=0.28，GLME；图1 e）。

图2a，b显示了吸烟者和非吸烟者每个核snv和indel的中位数。与从不吸烟的人相似，吸烟者细胞中的突变频率随着年龄的增长而增加。尽管其突变率明显更高，估计每年每个细胞有91个snv（P=3.5×10-2，GLME），比从不吸烟的人每年每个细胞多63个snv（P=2.1×10-2， GLME；图2a）。

对于每个细胞核的基因序列发生的插入与缺失改变（INDEL），所有参与者的年龄显著增加（P=4.8×10-2，GLME）。然而，44～81岁的吸烟者与同龄的不吸烟者相比，INDEL频率更高，无统计学意义（P=0.51）（图2b）

对患者吸烟的频率（包/年）进行比较时，突变遵循癌症风险的线性增加（大约到23包/年时），此后没有观察到进一步的突变频率增加。未观察到肺癌驱动基因的体细胞突变显著富集。

结果还表明，重度吸烟者（＞60包/年）的近端支气管基底细胞突变频率并不高于中度吸烟者（20.1～60包/年）（P=0.11，GLME）（图2d）。

图2 吸烟者近端支气管基底细胞的突变累积

该项研究结果表明，人类肺部的突变随着年龄的增长而积累，而吸烟者的近端支气管基底细胞水平更高。吸烟者患癌症的风险呈指数级增长，这可能是体细胞突变积累的结果，这些突变受到后来一轮轮的选择和进一步突变的影响。

吸烟者患肺癌和其他各种癌症的风险增加，从逻辑上讲，是由于香烟烟雾中已知的致突变化合物导致体细胞突变率的增加。

然而，重度吸烟者突变频率趋于稳定的结果表明，这些患者可能存在内在因素，通过减少突变来降低肺癌风险。例如，通过提高DNA修复的准确性或通过优化烟草烟雾的解毒来减少DNA损伤。

参考文献：

1.Huang, Zhenqiu et al. “Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relatio