抗真菌药在特殊人群中可以这样用

以下文章来源于海龙话皮 ，作者皮肤科刘维达

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抗真菌治疗真菌感染性疾病包括外用药物治疗、系统治疗和物理治疗等，可采用以上多种方式或者联合用药，但在一些特殊人群，如儿童、老年人、孕妇、肝功能不全患者，抗真菌药物的使用有所不同。

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抗真菌药在儿童患者中的应用

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皮肤癣菌病

体股癣等推荐外用药物治疗为主，以咪唑类和丙烯胺类药物最常用。咪唑类药物包括克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑、硫康唑、舍他康唑等，丙烯胺类药物包括特比萘芬、布替萘芬和萘替芬等。建议扩大涂抹患处面积外1~2cm。一般唑类外用药持续2~4周(每日1~2次)、丙烯胺类外用2周(每天2次)。

我国体股癣治疗指南指出：如皮损受累面积过大或有明显的毳毛受累时，可以考虑联合口服抗真菌药，如特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑。 

尽管美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)现在没有批准治疗小儿甲真菌病的药物，但仍有很多关于系统和局部治疗儿童甲真菌病的临床研究报道。

外用药推荐8%环吡酮胺(隔日1次)、5%阿莫罗芬(每周1次)、10%艾氟康唑(每日1次)、5%Tavabarole(每日1次)治疗48周。虽然灰黄霉素也在临床应用，但不推荐作为儿童甲真菌病一线疗法，主要因为该药代谢周期长而效果较差。

儿童头癣可外用聚维酮碘、2%酮康唑及二硫化硒等。推荐外用加口服联合治疗，其中特比萘芬能有效治疗毛癣菌如断发毛癣菌、紫色毛癣菌、须毛癣菌等引起的头癣；而犬小孢子菌和石膏样小孢子菌感染者考虑用灰黄霉素和伊曲康唑治疗。系统治疗儿童皮肤癣菌病的疗程和剂量见表1。

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花斑癣

局部治疗为一线疗法，可选用2.5%二硫化硒洗剂和2%酮康唑洗剂(2~3次/周)，同时可配合外用唑类和丙烯胺类乳膏、凝胶等。对于皮疹面积较大或治疗抵抗的患者可选用系统治疗，首选伊曲康唑和氟康唑。由于特比萘芬口服不能通过汗腺分泌到角质层，很难起到杀马拉色菌作用，因此不推荐应用。儿童的系统治疗经验较少，可参考皮肤癣菌的治疗剂量。

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孢子丝菌病

以伊曲康唑、碘化钾溶液、特比萘芬等单独或者联合治疗为主。美国感染疾病协会推荐儿童皮肤型和淋巴管型孢子丝菌病口服伊曲康唑6~10mg/kg，最大剂量为400 mg/d(证据等级B⁃Ⅲ)。我国孢子丝菌病指南推荐口服伊曲康唑剂量为5mg·kg-1·d-1，疗程3~6个月或更长；特比萘芬仅推荐用在皮肤型孢子丝菌病，2岁以上儿童5~6.5mg·kg-1·d-1，疗程3~6个月或者更长。

另一种替代治疗为饱和碘化钾溶液，使用标准滴管，每滴含碘化钾50mg，建议起始剂量为5滴，每日3次，逐渐增加至耐受剂量1滴/kg或者40~50滴/d(证据等级A⁃Ⅱ)。需要注意的是，碘化钾溶液不建议用于播散型、皮肤外型及免疫抑制的儿童。儿童播散型孢子丝菌病，治疗推荐两性霉素B起始(0.7mg·kg-1·d-1)，再用伊曲康唑(6~10mg/kg，最大剂量400mg/d)的降阶治疗(证据等级B⁃Ⅲ)。

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念珠菌性血症

基于念珠菌各型的体外药敏试验结果，并综合欧洲血液病感染协会相关指南及美国FDA的相关规定，念珠菌性血症治疗推荐棘白菌素类，卡泊芬净(首次剂量70 mg/m2，维持剂量50mg/m2，每24小时1次，最大剂量70mg/m2)和米卡芬净(2~4mg·kg-1·d-1，最大剂量100mg)，两性霉素B脂质体(3~5mg·kg-1 ·d-1)，氟康唑(6~12mg/kg，每24小时1次)，伏立康唑(负荷剂量9mg/kg，每12小时1次，共2次后改为维持剂量:8mg/kg，每12小时1次；最大剂量700mg)。

值得注意的是，光滑念珠菌和克柔念珠菌感染更推荐棘白菌素类，不推荐氟康唑，而近平滑念珠菌感染首选氟康唑。一般在血液真菌培养阴性后，再继续治疗2周。对真菌侵袭组织和器官的患者，治疗时间应根据感染的位置、治疗反应及诱发因素来决定。

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抗真菌药在老年患者中的应用

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皮肤癣菌病

老年患者以外用药为主，皮损累及毛囊如须癣、特殊类型的皮肤癣菌病如Majochi肉芽肿、治疗抵抗的皮肤癣菌病患者可考虑系统治疗。系统治疗对无其他疾病的老年患者基本同健康成人，但如果有其他疾病，需特别注意药物之间的相互作用，应进行个体化治疗。

如常用的伊曲康唑是细胞色素P4503A4(cytochrome P4503A4， CYP3A4)同工酶抑制剂，能增加通过此酶代谢的药物的血药浓度，包括抗心律失常药物、苯二氮卓类、钙离子通道抑制剂、HMG⁃CoA还原酶抑制剂和降糖药等，服用以上药物的老年人需要调整用药剂量。而如咪达唑仑、三唑仑、洛伐 他汀 、辛伐他汀等药物与伊曲康唑有配伍禁忌，联用可增加心血管事件的风险。氟康唑为CYP2C9酶抑制剂，也可轻微抑制CYP3A4酶，与上述药物的联用也应谨慎。而特比萘芬是CYP2D6抑制剂，相比于CYP3A4抑制剂，药物相互作用较少，老年人可以优先选择，但也应避免和经CYP2D6酶代谢的药物如三环类抗抑郁药、β阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂等合用。

02

花斑癣

老年患者以外用药治疗为主，对皮疹面积较大和外用治疗效果不佳且无其他基础疾病的患者可选用系统治疗，首选唑类药物，伊曲康唑200mg/d服用5~7d；氟康唑300mg/周服用2周；普拉康唑200mg/d连用2d。

03

孢子丝菌病

老年患者治疗主要选择伊曲康唑、碘化钾溶液、特比萘芬和两性霉素B。碘化钾主要用于固定型孢子丝菌病，由于其液体状态易服用，在老年人中应用很广，但要注意其禁忌证，如甲状腺功能不全、肾衰竭、碘剂过敏、自身免疫性疾病等。推荐成人治疗剂量为4~6g/d，有文献报道从小剂量开始，与牛奶、橘汁、酸奶同服，逐渐增加至有效耐受剂量(2~4g/d)，有很好的治疗效果，老年人也可应用。特比萘芬由于较少的药物相互作用，更适用于有其他系统疾病的老年人，剂量可以从250mg/d增加至500mg/d，持续至皮损痊愈。系统性或者播散性孢子丝菌病老年患者使用两性霉素B时需要注意其肾脏和心脏毒性，应持续监测肾功能和血清钾水平。

04

念珠菌性血症

美国感染病协会(IDSA)和欧洲临床微生物感染协会指南推荐棘白菌素类药物为侵袭性念珠菌感染的一线治疗，其中卡泊芬净和阿尼芬净在侵袭性念珠菌病老年患者中的安全性得到证实，这两种药物经过肝脏CYP同工酶降解，不经过肾脏代谢，因此中度到重度肝功能受损的老年患者需要调整剂量，而肾功能受损的老年患者不受影响。由于伏立康唑和氟康唑能抑制CYP3A4酶，会与经此酶代谢的药物有相互作用，同时由于非白念珠菌感染逐渐增多，且对唑类药物的敏感性降低，因此在老年患 者中，此两种药物不作为一线疗法。老年患者肾脏清除氟康唑能力降低，因此在肾功能受损或者接受肾脏替代治疗的患者，氟康唑应减量50%。

IDSA指南推荐两性霉素B可以用在对此药敏感、其他药物供应有限及菌株耐药的情况，且老年患者不需要调整剂量，但老年患者应用两性霉素B脱氧胆酸盐时要注意其肝毒性、血液毒性、肾毒性等。氟胞嘧啶一般用在特殊部位的真菌感染，如中枢神经系统念珠菌病、泌尿系统念珠菌病，由于其通过肾小球过滤，因此需要根据肾功能调整剂量。另外，此药单一应用容易引起念珠菌快速耐药，建议联合其他抗真菌药使用。

3

抗真菌药在孕妇患者中的应用

01

皮肤癣菌病

一般不建议系统用药。美国FDA指出，外用型特比萘芬、萘替芬、克霉唑、环吡酮胺、奥昔康唑在孕妇中的安全等级为B，均可使用，结合WHO推荐，首选克霉 唑。尽管阿莫罗芬在远端侧位甲下型和浅表白甲真菌感染的有效性得到公认，动物实验也未见生殖毒性，但其具有胚胎毒性，禁用于孕妇。而外用型咪康唑、酮康唑、硝酸益康唑、二硫化硒洗剂的安全等级为C级，孕妇应避免使用。但部分作者研究认为，孕期可使用咪康唑。

美国FDA认为外用型制霉菌素的安全等级为A，但匈牙利的研究数据表明，口服此药会增加胎儿畸形，如尿道下裂的风险，因此建议在8~14周孕期不用此药。口服抗真菌药如伊曲康唑、灰黄霉素、低剂量氟康唑(＜150mg/d)、氟胞嘧啶、泊沙康唑、卡泊芬净的安全等级为C，整个孕期应避免使用。而高剂量氟康唑(150~600mg/d）、伏立康唑因胚胎毒性和致畸性而被列为安全等级D，不建议在孕期使用。尽管口服药物特比萘芬和两性霉素B的安全等级为B，但关于这些药物在孕妇中的使用报道太少，而且这些药物可通过乳汁分泌，应该避免使用。

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花斑癣

以外用药治疗为主，首先考虑克霉唑或特比萘芬乳膏，而外用药咪康唑、酮康唑、硝酸益康唑和二硫化硒洗剂的安全等级为C级，应避免使用。

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念珠菌性阴道病

此病在孕妇中常见，美国疾病预防控制中心只批准局部唑类药用于孕妇，疗程7d。口服抗真菌药用于孕妇的临床证据少，而且口服唑类会增加流产及胎儿畸形的概率，尤其服用高剂量氟康唑时，因此不推荐口服抗真菌药。

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孢子丝菌病

考虑到怀孕并不会加重孢子丝菌病，也不易播散到婴儿，一般认为可以推迟至分娩后再进行治疗。在不紧急的情况下，局部热疗(>45℃)可以用来治疗皮肤型孢子丝菌病，也有文献报道使用液氮冷冻治疗固定型和皮肤淋巴管型孢子丝菌病。如病情严重可以选择两性霉素B(3~5mg·kg-1·d-1)口服。碘化钾安全等级为D，有报道其会引起胎儿甲状腺囊肿，孕妇禁用。

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抗真菌药在肝功能异常患者中的应用

肝毒性或者肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶(ALT)或者天冬氨酸转氨酶(AST)高于正常值上限的3倍，或者碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素水平高于正常值上限的2倍。肥胖、病毒、酒精、药物等多种因素均可导致肝损伤，肝功能异常患者的用药需引起重视。

01

浅部真菌病

由于外用药物经皮肤吸收较少，在皮肤癣菌病、花斑癣等浅表皮肤感染中应优先选择外用药物治疗，需要系统治疗的患者应优先评估肝功能状态。根据已有文献，三唑类抗真菌药(包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑)是所有药物中肝毒性最高的，其次是特比萘芬、两性霉素B、棘白菌素类。动物实验发现，酮康唑引起的肝酶升高最严重，其次是伊曲康唑、氟康唑、灰黄霉素、特比萘芬。病理检查发现，氟康唑导致的肝损伤程度最高，其后为酮康唑、伊曲康唑、特比萘芬、灰黄霉素。 

02

深部真菌病

主要选择系统治疗，需根据肝功能状态进行。肝损伤程度根据Child⁃Pugh评分，分为A(5~6分)、B(7~9分)和C(10~15分)3个等级。美国FDA和欧盟医学联合会建议肝损伤程度>5分不选用氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶；肝损伤程度5~9分者可用伏立康唑和艾沙康唑，但是前者应减半；>9分者可用泊沙康唑，但需监测肝功能，不 建议用伏立康唑和艾沙康唑。棘白菌素较安全，但由于卡泊芬净和米卡芬净需CYP同工酶降解，因此，中度到重度肝功能受损者要调整剂量。阿尼芬净不需要调整剂量。米卡芬净在9分以下者不需要调整剂量，而对于>9分者，美国FDA建议不需要调整剂量，而欧盟医学联合会则不建议使用。卡泊芬净在评分<7分者不需要调整剂量，评分>7分者需从50mg/d减量至35mg/d，>9分者不建议使用。一般不建议系统用药。

美国FDA指出，外用型特比萘芬、萘替芬、克霉唑、环吡酮胺、奥昔康唑在孕妇中的安全等级为B，均可使用，结合WHO推荐，首选克霉唑。尽管阿莫罗芬在远端侧位甲下型和浅表白甲真菌感染的有效性得到公认，动物实验也未见生殖毒性，但其具有胚胎毒性，禁用于孕妇。而外用型咪康唑、酮康唑、硝酸益康唑、二硫化硒洗剂的安全等级为C级，孕妇应避免使用。

但部分作者研究认为，孕期可使用咪康唑。美国FDA认为外用型制霉菌素的安全等级为A，但匈牙利的研究数据表明，口服此药会增加胎儿畸形，如尿道下裂的风险，因此建议在8~14周孕期不用此药。口服抗真菌药如伊曲康唑、灰黄霉素、低剂量氟康唑(＜150mg/d)、氟胞嘧啶、泊沙康唑、卡泊芬净的安全等级为C，整个孕期应避免使用。而高剂量氟康唑(150~600mg/d）、伏立康唑因胚胎毒性和致畸性而被列为安全等级D，不建议在孕期使用。尽管口服药物特比萘芬和两性霉素B的安全等级为B，但关于这些药物在孕妇中的使用报道太少，而且这些药物可通过乳汁分泌，应该避免使用。

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结语

虽然抗真菌药在临床上广泛使用，具有良好的有效性和较高的安全性，但并非绝对安全。儿童、老人、孕妇等特殊人群用药时应充分阅读产品说明书，医师应结合患者自身情况，充分考虑每种药物的抗菌谱，了解药效学、药代动力学、安全性以及药物之间的相互作用，权衡用药收益和不良反应，合理选择，以达到最好的治疗效果和最大程度保护患者。

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来源：海龙话皮

编辑：Niya

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