思考题
机械瓣置换术后的病人需长期服用华法林以减少血栓事件的发生。但如果这类病人发生脑出血，出血与栓塞的矛盾就显得尤为突出，这个时候应该如何化解？
病例回顾
魏阿姨今年 63 岁，8 年前于于外院诊断为「风湿性心脏病、二尖瓣狭窄、心房颤动」，行二尖瓣机械瓣置换术，长期服用华法林抗凝，平时没有规律监测 INR。入院前 1 天患者出现头晕、头痛，就诊我院，门诊查颅脑 CT 提示「蛛网膜下腔出血(矢状窦)、右侧额部硬膜下血肿」（图 A），随后收入到神经外科病房。
图 A
门诊查凝血四项：PT 34.4 秒，INR 3.19，APTT 39.9 秒；血常规未见明显异常。
入院后予以维生素 K1 10mg 缓慢静脉注射，输注新鲜冰冻血浆 400ml，并予以尼莫地平解痉等治疗。患者症状逐渐减轻，次日复查 INR 1.1。
1 周后复查颅脑 CT 提示出血较前吸收（图 B），予以恢复使用华法林 3mg qn，低分子肝素重叠，根据 INR 调整华法林用量，7 天后 INR 达标。3 周后复查颅脑 CT 提示出血较前吸收（图 C）予以办理出院。
图 B
图 C
知识梳理
出血为华法林使用过程中的常见并发症，其中以脑出血最为凶险，被称为华法林相关脑出血（Warfarin-Associated Intracerebral Hemorrhage，WAICH），属于口服抗凝药相关的脑出血（Oral Anticoagulant Therapy-Related Intracranial Hemorrhage，OAT-ICH）的常见类型。口服抗凝药延长凝血时间，暴露了原来无症状的脑微出血，OAT-ICH 与自发性脑出血在发病机制上并无不同。
华法林相关脑出血的流行病学
华法林相关脑出血的年发病率为 0.3~0.6%，是未用药患者的 7~10 倍。WICH 发生后，发病凶险，致死致残率高，30~90 天的死亡率为 40~65%，给社会及家庭造成沉重的负担。
华法林相关颅内出血的颅脑 CT 影像学特征
WAICH 多见于脑深部及脑叶，与自发性脑出血没有差别，但出血病灶在 CT 影像上有差别。
自发性脑出血 CT 表现多为肾形、类圆形等，出血灶边界清楚、密度均一。WAICH 由于抗凝作用导致凝血机制异常，头颅 CT 上可见出血灶形态不规则，血肿密度不均，见「分层」、「液平」征象。
此外，与自发性脑出血相比，自发性脑出血血肿扩大多发生在出血 4 小时内，而华法林相关的脑出血血肿扩大可延迟至 24~48 小时。
WAICH 发生后，如何降低 INR？
在发生 WAICH 后，需立即停用华法林，并予以拮抗治疗。早期有效 INR 逆转可显著减少血肿的扩大，特别是对于出血严重需要外科手术干预的患者，建议在入院 4 小时内 INR 逆转至 1.3 以下。
可选择的方案包括：维生素 K、新鲜冰冻血浆、凝血因子制剂（凝血酶原复合物、重组凝血因子 Ⅶa）。
目前的主流意见是经静脉途径联合使用维生素 K 凝血因子制剂，若没有凝血因子制剂，可选用血浆。
华法林可以停用多久？什么时候重启才比较安全？
心脏机械瓣置换术后停用抗凝药的风险到底多大?会不会出现瓣膜血栓、脑卒中？
主流观点认为，脑出血发生后停用华法林一周，血栓事件发生率很低。最新研究结果显示，脑出血后一周停用华法林，栓塞事件发生风险为每日 0.6%，但血栓风险随着时间逐日递增。
因此，在颅内情况稳定的基础上，重启抗凝，是临床医生不得不面对的问题，但重启抗凝存在诸多顾虑。
第一：是否会使得血肿扩大，是否增加大出血风险；
第二：是否能有效减少血栓性事件的发生，降低死亡率；
第三：何时重启口服抗凝药。
由于缺乏循证医学证据，目前相关国内外指南对此并没有很具体的建议，只是建议「早期恢复抗凝治疗可能是必要的，重启抗凝时间需要根据患者的血栓及出血风险综合判断」，但未提出具体的时间，给临床实践带来困惑。
关于机械瓣置换术后脑出血的临床研究都属于回顾性病例分析，且样本量基本上小于 50 个。
德国研究人员于 2018 年发表了目前为止规模最大的机械瓣植入患者合并脑出血的研究，结果显示，过早恢复（2~10 天，中位 3 天）抗凝治疗导致出血事件增加；在脑出血后 14 天后重启抗凝，患者死亡率有下降趋势(P=0.056)，出血事件没有明显增加。
该研究仍然是回顾性研究，我们期待未来有针对性的前瞻性的 RCT 研究对此问题作出进一步的回答。针对此类患者，目前的观点认为，可考虑在出血后 1 周左右重启抗凝。
综上所述，机械瓣置换术后患者发生脑出血后，应尽快使用维生素 K 及血浆、凝血因子制剂，将 INR 降至 1.3 以下；并根据患者脑出血量、血肿清除情况，尽快重启华法林。
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作者：福建心脏医学中心 福建医科大学附属协和心血管内科 林运灵
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