各位好，我是小周，今天我们讲第二节，中药制剂的卫生与稳定性。药品被微生物污染可能会发生变质失效，危害患者的健康，因此在药品生产、贮存、销售等过程中应该采取各种措施，防止微生物的污染。
知识点：
一、中药制剂卫生
（一）中药制剂微生物限度标准
《中国药典》通则对非无菌药品微生物限度标准作出了如下规定。
1.制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定。
2.用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。
3.非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准如下：
给药途径 | 控制菌（不得检出） |
口服 | 大肠埃希菌 |
吸入 | 大＋耐胆＋金葡菌＋铜绿假单胞菌 |
耳用、皮肤、直肠、其他局部 | 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 |
口腔黏膜、齿龈、鼻用 | 大＋金＋铜 |
阴道、尿道 | 金＋铜＋念珠，中药制剂+梭菌 |
研粉口服用饮片 | 沙门菌 |
大：大肠杆菌 金：金黄葡萄球菌 耐胆：耐胆盐革兰阴性菌
铜：铜绿假单胞菌（绿脓杆菌） 念珠：白色念珠菌
（二）中药制剂可能被微生物污染的途径
中药制剂在制备的各个环节均可能被微生物污染，其主要途径包括原药材、药用辅料、制药设备与器械、制药环境、操作人员、包装材料等。
二、中药制剂的稳定性
（一）影响中药制剂稳定性的因素
中药制剂的不稳定主要是由于药物的化学降解反应，主要有水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等，其中水解、氧化是主要降解途径。
1.易水解和易氧化的药物类型
（1）水解：易发生水解反应的药物主要有：①酯类药物：酯类药物制成水溶液时要特别注意pH的调节。一般而言，溶液碱性愈强，水解愈快，如穿心莲内酯在pH7时内酯环水解极其缓慢，而在偏碱性溶液中则水解加快。②酰胺类药物：一般较酯类药物难水解，如青霉素等。③苷类药物：如强心苷、洋地黄酊。
（2）氧化：易氧化的药物分子结构类型主要有：①具有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分，如黄芩苷等。②含有不饱和碳链的油脂、挥发油等。
2.影响中药制剂稳定性的因素
（1）处方因素：①pH：以H+和OH-为催化剂的反应，称为专属酸、碱催化反应。②溶剂、基质及其他辅料的影响：对于易水解的药物，有时采用非水溶剂如甘油、乙醇或丙二醇等使其稳定，有时加入表面活性剂，利用所形成胶束的屏障作用而延缓水解。
（2）制剂工艺
（3）贮藏条件：①温度②光线③氧气和金属离子④湿度和水分⑤包装材料。
3.制剂的包装与贮藏要求
遮光：用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑色包装材料包裹的无色透明、半透明容器。
密闭：防止尘土及异物进入。
密封：防止风化、吸潮、挥发或异物进入。
熔封：防止空气与水分的侵入并防止污染。
阴凉处：贮藏温度不超过20℃。
凉暗处：在避光条件下贮藏且温度不超过20℃。
冷处：贮藏温度为2℃～10℃。
常温：贮藏温度为10℃～30℃。
延缓药物水解的方法：①调节pH ②降低温度 ③改变溶剂：在水溶液中很不稳定的药物，可用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小的溶剂，以减少药物水解。④制成干燥固体
防止药物氧化的方法：①降低温度 ②避光 ③驱逐氧气 ④添加抗氧剂⑤控制微量金属离子 ⑥调节pH
练习题：
1.除另有规定外，研粉口服用贵细饮片，每10g不得检出的是
A. 霉菌
B. 沙门菌
C. 酵母菌
D. 需氧菌
E. 大肠埃希菌
2（多选）.减少或避免药物制剂发生药剂学配合变化的方法
A. 改变调配次序
B. 改变溶剂
C. 调整药液PH值
D. 改变剂型
E. 控制贮存条件
3.导致制剂中穿心莲内酯不稳定的主要原因是
A. 水解
B. 氧化
C. 聚合
D. 变旋
E. 晶型转换
答案与解析：
1.B
研粉口服用贵细饮片不得检出沙门菌（B对）（10g）；耐胆盐革兰阴性菌应小于104cfu（1g）。
2.ABCDE
本题考查的是中药制剂的稳定性。减少或避免药物制剂发生药剂学配合变化是为了提高制剂的稳定性。中药制剂的不稳定主要是由于药物的化学降解反应，主要有水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等，其中水解、氧化是主要降解途径。（1）改变调配次序（A对），（2）改变溶剂（B对），（3）调节pH（C对），（4）制成干燥固体，改变剂型（D对），（5）避光、降低温度，控制贮存条件（E对），（6）驱逐氧气，（7）添加抗氧剂，（8）控制微量金属离子等。
3.A
本题考查中药制剂的化学降解。其化学降解的主要途径有水解和氧化，其他还有异构化、聚合、脱羧等反应。（1）易水解药物：①酯类药物、具有酯键结构的药物，相对较易水解，相对分子质量小的脂肪族酯类极易水解，几乎无法制成稳定的液体制剂，如亚硝酸乙酯。穿心莲内酯为此类（A对）：②酰胺类药物，一般较酯类药物难水解，如青霉素等；③苷类药物，在酶或酸碱的作用下产生水解反应，洋地黄酊多采用70％乙醇浸出。（2）易氧化药物，具有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分易被氧化，如黄芩苷等。
小周药师说：
我们今天主要讲了中药制剂的卫生和稳定性。比较搞的一块是制剂卫生，尤其是不同剂型不能检测出菌落的类型和要求，我认为记忆这些需要从这些菌的危害说起，大肠埃希菌和沙门菌是容易引起腹泻，口服不能有大肠杆菌，此外含有脏器提取物不能有沙门菌。阴道尿道这块给药，我们知道很多阴道真菌病是白念珠菌，所以不能有白念。绿脓杆菌也造成很多病，并且诱发化脓，所以除了口服固体液体不检测以外，其他都需要监测。经过口腔、呼吸道、阴道、尿道、直肠等均不能有金葡菌。吸入给药额外记住耐胆盐革兰氏阴性菌，阴道尿道除了白念以外，中药制剂还有梭菌。还有一个重点在于易水解和易氧化药物举例，水解三类，酯、酰胺和苷键，氧化是酚羟基和不饱和油脂，因此只需要了解药物结构，就可以知道药物是的稳定性。但是，黄芩苷虽然叫苷，有苷键，但是其是易氧化，不是易水解的，因为其还具有酚羟基，不要弄混。其他影响稳定性因素简单看一下即可。
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