连载4——NTRK融合基因靶向药

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 22-24.

无论是单抗、双抗、多抗还是ADC药物，FDA在获批时均明确指明治疗人体内特定位置的肿瘤或者血液肿瘤，然而神经营养因子酪氨酸激酶受体（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）靶向药Vitrakvi（Larotrectinib）的出现则彻底改变了这一切，Vitrakvi在美国获得FDA批准，被认为是癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑，这标志着人类的抗癌历程进入一个新的阶段，是FDA批准的首个通过“篮子试验”[1]的口服小分子靶向抗肿瘤药物。

2018年11月26日，FDA通过加速审批（accelerated approval）程序批准Loxo肿瘤学公司（Loxo Oncology）和拜耳公司共同研发的Vitrakvi用于成人及儿童NTRK融合基因型且无已知获得性耐药突变的实体肿瘤，且肿瘤为转移性，或肿瘤无法通过手术切除，或无其他药物治疗或经其他药物治疗无效。这意味着Vitrakvi不仅是可用于治疗某一种具体部位的肿瘤，而且可用于治疗带有某种基因特征（genetic feature）或某种生物标记（biomarker）的一类肿瘤。[2]

Vitrakvi是一种新型口服高选择性的原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（tropomyosin receptor tyrosine kinase，TRK）抑制剂[3]，通过可逆地与TRK结合，抑制NTRK基因融合驱动的TRK非配体依赖性组成型激活的实体瘤生长。在临床试验中，Vitrakvi在NTRK融合阳性，无已知获得性耐药突变的成人及儿童实体瘤患者中表现较高的总缓解率（overall response rate，ORR），且尚未发现心血管方面的安全隐患。[4]

具体而言，TRK家族的成员包括TRKA、TRKB和TRKC（分别由基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码）。为了响应神经营养因子配体的激活，TRK家族成员调节关键和多样化的神经过程，该神经过程包括神经元可塑和再生。值得注意的是，涉及NTRK1、NTRK2和NTRK3反复出现的染色体重排已在罕见的儿科和成人肿瘤（包括婴儿纤维肉瘤和某些唾液腺肿瘤）和更常见肿瘤［如非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、结直肠癌和乳腺癌］的罕见亚群中发现。这些体细胞重排产生嵌合蛋白，该嵌合蛋白将TRK（包括激酶结构域）的羧基末端与通常包含寡聚化结构域的伴侣蛋白的氨基末端融合。这些融合蛋白表现出非配体依赖性组成型激酶活性，并通过激活促进细胞存活和增殖的通路［MAP激酶（MAPK）、PI3激酶（PI3K）和磷脂酶Cγ（PLCγ）通路］发挥致癌驱动作用，而与来源无关，如图1-1-15（a）所示。

Vitrakvi的结构式如图1-1-15（b）所示，在一项与55名患有多种TRK融合阳性恶性肿瘤的成人和儿童患者有关的Vitrakvi安全性和有效性实验中，这些患者在3项独立的1/2期研究中的任何一项中接受了Vitrakvi治疗。虽然大多数药物研究的早期临床试验聚焦于单一肿瘤类型，但在这55名患者中有17种不同的癌症诊断。NTRK重排通过下一代测序（高通量测序）或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）进行前瞻性鉴定。无论患者年龄、肿瘤类型、TRK家族成员或TRK融合伴侣的身份如何，75%的患者都观察到了反应。例如，胸部的计算机断层扫描（computed tomography，CT）成像显示，一名45岁具有NTRK1-SQSTM1重排的NSCLC女性患者有一个巨大的肺部恶性肿瘤，如图1-1-15（c）所示，而使用Vitrakvi两个治疗周期后观察到了明显的临床反应，如图1-1-15（d）所示。[5]此外，治疗反应是持久的，71%的反应在12个月时仍在持续。Vitrakvi总体耐受性良好，没有研究参与者因与治疗相关的不良事件而需要停药。

图1-1-15  Vitrakvi在NTRK融合基因型实体瘤中的应用

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[1] 不管肿瘤的发生部位和病理类型，只要患者的肿瘤携带某个标志性的基因突变，就招募他来尝试某种针对性的靶向药，即只要符合某种基因突变，就都安排到篮子里来，试一试同一个靶向药。

[2] 夏训明. 美国FDA批准Vitrakvi（larotrectinib）治疗NTRK融合基因相关性实体肿瘤［J］. 广东药科大学学报, 2018(6): 753.

[3] 2019年8月16日，另一款酪氨酸激酶抑制剂恩曲替尼凭借良好的抗肿瘤效果和安全性，被FDA批准用于NTRK基因融合阳性实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

[4] 陈素华, 张艳华. 治疗NTRK融合阳性成人和儿童实体瘤患者新药larotrectinib［J］. 中国新药杂志, 2020, 29(6): 609-613.

[5] WILSON F H, HERBST R S. Larotrectinib in NTRK-Rearranged Solid Tumors［J］. Biochemistry, 2019, 58(12): 1555-1557.