2020年5月19-20日即将在上海召开的PAIR 2020化学药创新研发与分析论坛中，组委会有幸邀请到北京培优创新医药生物科技有限公司科学总监&首席咨询师张哲峰教授到现场分享“新形势下药品创新研发的立题思考与战略布局”的经验与思考。点击文末左下方阅读原文，获取大会报名通道！
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张哲峰
北京培优创新医药生物科技有限公司
科学总监&首席咨询师
博士后，二级教授 ，北京培优创新医药生物科技有限公司科学总监 ，首席咨询师。中国药学会抗生素专业委员会委员、科技部“新药创制重大专项”评委会成员、北京市及河北省科技成果评审专家、国家“十三五”重点出版物《中华医学百科全书》编委、沈阳药科大学“药品注册与技术评价”专题学者、中国药科大学硕士生导师、北京理工大学硕士导师、《中国药学杂志》、《全球药讯》、《药物与临床》、《药品评价》等杂志编委。在国家药品审评中心工作期间参与起草了《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药品变更研究技术指导原则》、《化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求》等9项技术指导原则和审评指南。
目前，中国是全球第二大医药市场，上市持有人制度、临床试验管理改革等政策引领、人才驱动、技术升级带来的新环境下，您认为创新性药企面临着哪些机遇与挑战？
政策、技术、人才、资金对医药创新来说缺一不可，综合来看，当前形势下，我国医药创新面临着前所未有的机遇：
政策法规层面：国家逐年增加医疗卫生投入，《'健康中国2030'规划纲要》、《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》等多项规划和政策措施实施效果逐渐显现。新的药品监管法规与国际先进行列全面接轨，更加符合医药创新研发的科学规律，尤其中办国办《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的各项措施会极大地促进医药创新的发展。
资本支持层面：近几年，受国家产业政策影响和医药产业高成长性的吸引，很多行业外资金、私募股权基金(PE基金)和风险投资基金(VC基金)都将医药行业作为投资重点，大量社会资本涌入医药创新领域。更重要的是科创板的设立，通过资本的市场机制将各不同研发阶段创新药的虚拟价值转化成为股市的实际价值，助力药品的创新研发，大大化解了创新研发的资本风险，极大地刺激了企业创新研发的积极性。
人才技术层面：政策的引导和支持，催生产业的发展，刺激资本投入，吸引高端人才加入，为医药行业自主创新培育良好的土壤，有望孵化出一批具备核心竞争力的创新药品和团队，实现医药品由中国制造到中国创造的飞跃。政策引导和支持，产业资本的加大投入，将进一步吸引人才加入，技术不断积累沉淀；进口替代加速，自主创新能力提升，突破尖端科技，实现创新研发的升级。
企业实力层面：优势企业积极整合中小型创新创业企业，完善产业链条，化解落后产能，努力提高了国际竞争力，产业集中度进一步提高。医药工业增加值增速将继续维持两位数。这些都为医药企业创新研发奠定了良好基础。
总之，经过了近十年的长足发展和产业升级，目前我国生物医药产业已经处于黄金周期的起点：政策、技术、人才、资金共振下，将产生前所未有的产业动能，推动生物医药产业创新发展。
当然，医药创新也面临着相应的挑战。首先，我们创新研发的经验不足、体系不完善、基础不扎实，创新药研发是一项系统工程，以AI、云计算、大数据、区块链为代表的新兴技术与药物创新领域候选药物挖掘、靶点药物发现、化合物筛选、药物性质预测、药物晶型预测、病理生物学研究、新适应症拓展等的结合应用在国外方兴未艾，而在我国尚在起步阶段。
其次，我们在基础研究领域既存在研究水平方面的差距，也存在基础研究向产品研发方面转化的机制薄弱问题。First in class创新药的发现依赖于新靶点新机制的发现，而这些与基础研究密不可分，本来近年来世界范围内开发新靶点的NME药物也越来越难，创新药研发失败的风险越来越高，加之我们在基础研究方面与国外差距仍然较大，这也成为我们创新研发所面临的主要挑战之一。同时，这也造成了国内药企新药研发同一个靶点多达十几家企业同质化研发，“高水平“重复“创新”现象非常严重，造成的后果也将是极其负面的。
另外，国内虽然新药研发的成本很低，但国内患者支付能力更低，药品的售价以及新药的渗透率，远远低于国外，这也是创新药研发面临的一个挑战。
比起创新药，改良型新药研发成本低、周期短，与我国制药业发展现状更匹配，您认为企业该如何做好改良型新药的立项工作？
所谓改良型创新，是基于临床需求，在现有药物基础上的改进、改良、提升，解决其部分问题与不足，比如增加疗效，减少副作用，提高顺应性，降低成本。改良创新的研发立项需要至少从如下几个方面考虑：
1、改良的目标与临床优势：首先要确定改良研发的目标，突出临床优势。明确我们为什么要改良，比如是为了增加疗效、减少副作用 ，还是提高顺应性等。在这里要思考的问题包括：是否为基于临床需求的改良，改良拟解决的临床问题是什么；改良具有哪些临床优势，是否弥补了原有的不足；另外，从分析该疾病现有临床治疗手段的现状，评估拟进行改良的必要性、可能性，是否达到或优于现有临床治疗手段的效果。同时，尚需从临床方案、观察指标、受试者等方面评估，改良的临床优势能否被科学证实。
2、改良基础的可靠性：改良基础是否牢固可靠，需要调研评估被改良药品原研上市的时间、地区、法规环境，以及是否具备完整的临床数据。通过这些信息综合评估该药品是在良好基础上的改良，还是不确定的基础上改良，还是较差基础上的改良。在此基础是做出是否值得改良，以及是否能够改良的决策。另外，尚需通过调研分析改良对象在临床治疗中的现状和不足，以及该适应症领域现有的治疗药物和手段，科学评估该药物是否存在改良的必要性。
3、改良可能面临的风险：主要从这几个方面考虑：改良前后物质及特性方面的差异—化学结构、给药途径、处方组成、释放行为、暴露量、组织分布等方面会发生什么养的变化；这些变化和改良前的相比会带来的风险有哪些？包括已知的、潜在的、可能存在、相关信息提示的。通过对这些风险的分析，评估改良是否值得，风险是否可以得到更好的控制。
4、改良的路径与措施：明确为达到改良的目的而选择的路径与采取的措施，比如为增加疗效减少副作用而对化合物进行的前药改进（如从TDF到TAF）或剂型改进（脂质体、白蛋白结合型）以实现组织分布改进乃至靶向给药；为提高顺应性，针对精神疾病患者、糖尿病患者开发长效注射剂，如利培酮缓释微球注射剂，艾塞那肽缓释微球注射剂等可大大增加给药顺应性。另外，还有通过给药途径改进、体内过程改进、组织分布改进、增加新适应症、用药人群调整等满足临床新需求。
您在审评中心有着丰富的工作经验，可否请您讲解一下创新药评价的逻辑思路？
经验谈不上，有些体会可以和大家交流。创新药审评是科学、法规和伦理的有机结合，以“对生命的敬畏和对患者健康的保护”为出发点，按照科学的逻辑，以患者的获益为目的，以风险控制为核心。
创新研发的逻辑思路应当明确并且符合科学规律和风险控制原则。所谓创新药研发逻辑，实际上是在“以终为始－基于临床需求”宗旨下，对几个渐进式问题的思考与解决：（1）产品立题目的是什么？有何依据？（2）针对立题目的制订了哪些研究计划和方案?（3）围绕立题目的进行了哪些研究？（4）研究结果如何验证立题目的？
首先，创新药的研发目的是“解决尚没有满意解决的临床需求(Meet Unmet Medical Needs)” 。“未被满足的临床需求”包括没有现存治疗手段，或有现存治疗手段，但尚无数据显示现有治疗对疾病严重后果有效、新药能提高对其他治疗不能耐受或无应答者中的获益、新药疗效相同但避免现有治疗的严重毒性、疗效相同但改善依从性等进而改善严重后果、进一步提高了疗效、新的受益群体等。总之，这里首要的考虑是患者获益的重要性。也就是说，创新不是目的，只是达到目的的手段，亦即“面对该适应症临床治疗手段的局限性，现有措施已无法解决，需要采用开发创新药的手段来解决。
所以立项阶段要思考的问题包括：
1、通过调研了解目标适应症特点及流行病学，包括：疾病流行病学、疾病发病机制、病理生理等特点以及死亡率等，分析论证目前是否确实存在所声称的未被满足的临床需求；
2、通过调研该适应症现有治疗手段，包括：全球或区域有无标准治疗方案、临床实践现状、现有治疗的局限性、有无同类药物使用经验等，分析论证新药是否符合当前的疾病治疗原则；
3、剖析拟开发药物相关情况，包括：作用机制、安全性评估、有效性评估、相对现有治疗的特点和优势等，分析论证新药潜在的临床价值和患者的获益。
所以，创新药的研发不是为创新而创新，而是为解决目前尚未满足的临床问题而创新。
第二、科学的临床研发方案是创新药研发成败的关键因素之一。一个创新药未能成功上市，有时可能是因为临床方案的设计不合理，未能科学展示出其临床优势，或未能充分暴露其潜在的风险，并不是单纯药物本身的原因。比如，对于现有药物疗效不强,临床迫切需要强效新药以改善现状的情况，或基于新理论的创新药的研发目标，临床方案多按“优效”设计；而现有药物疗效较强，进一步提高疗效确实存在很大难度，或由于疾病的复杂性以及患者间的个体差异,任何一种药物都不可能解决所有患者的问题, 总有一些患者对某种药物没有反应或反应较差的情况下，新药的总体疗效优于安慰剂且与已上市疗效肯定的药物相近(非劣效)亦可接受。
另外，根据药物的化学结构和性质、作用机理等分析评估其潜在的风险会有哪些？制定什么样的临床方案才可以把这些潜在风险充分暴露，方案中应当制定哪些措施来有效控制相关风险而保护受试者等等，也是临床方案的重要内容和成败的关键。
第三、药物最终要用于临床，创新药的临床表现是评估其临床价值的“金标准”，临床研究是创新研发的核心和关键，需要相对于疾病类型、相对于患者人群、相对于现有治疗手段等，综合考虑其临床价值；风险控制是临床研究中的核心内容，对各类风险的暴露和评估是临床研究中的重要内容之一，包括预计存在并已暴露的、预计存在尚未暴露的风险，以及意料之外的、潜在的风险。获益/风险评估是新药上市申请临床评价的核心，获益/风险评估是基于临床需求、安全有效性、潜在风险等进行综合评估，充分评价风险可确保新药上市风险最小化；说明书、风险控制计划、上市后要求是控制新药上市风险的有效手段 。这些都是对创新药审评的重要关注。
创新药的研发，是一个周期长、投入大的过程。您认为该如何做好新药研发的风险控制？
对于企业来讲，创新药研发一定要体现“对生命的敬畏,对患者健康的保护”的基本宗旨：以患者获益为目的,患者获益/风险比最大化贯穿于药物的整个生命周期；研发项目推进的前提是对于具体适应症患者，其风险（危险）是可以接受的；当已知药物可能对患者有潜在危险时，全面分析并采取有效措施降低危险，评估风险（危险）不可接受时，一定要负责任并有勇气终止项目。从另一方面讲，对于存在自身重大先天性缺陷的品种，企业越早期终止，承担的风险越低，造成的损失也越小。
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