分化诱导剂的种类

​ 分化诱导剂种类

分化诱导剂的种类很多，而且随着更多的人加入到分化诱导研究领域中来，越来越多的分化诱导剂被人们所认识[2]。

⒈最早研究的分化诱导剂──极性化合物的代表，二甲基亚砜(DMSO)，此外还有丁酸、乙酰氨、甲基甲酰胺(NMF)、二甲基甲酰胺(DMF)、六亚甲基二乙酰氨 (HMBA)、六氢吡啶和三乙基糖等。

⒉研究最广泛而且在临床取得很好疗效的分化诱导剂──维甲类(Retinoids)，指维生素A的天然及合成衍生物，包括：视黄醇(retinol)、视黄醛(retinal)、维甲酸(视黄酸，retinoic acid)、维胺酸、维胺酯等，其中维甲酸的研究很广泛，包括：全反式维甲酸(all trans retinoic acid,ATRA)、13-顺式维甲酸( 13- cisretinoic acid)、9-顺式维甲酸、芳香维甲酸和arotinoid等。

⒊我国在砷剂分化诱导治疗领域取得突出成绩，包括：三氧化二砷、硫化砷和氧化砷等。

⒋各种细胞因子和酶类：肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INFα、β、γ ) 、Activin A[3]、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M- CSF) 、GM-CSF、IL-3C、分化诱导因子(DIF)、转化生长因子-β(TGF-β)、红细胞分化因子(EDDF)、肽链内切酶24.11(endopeptidase[4]、松弛素(Relaxin)[5] 及转录因子EGR-1[6]。

⒌多种化疗药物：三尖杉酯碱、阿糖胞苷、安乐霉素A、氨甲喋呤、放线菌素D、喜树碱、valproate同类物[7]、顺铂[8]、鬼臼叉甙(vp-16)、柔红霉素及平阳霉素等。

⒍维生素D3及其同类物：包括1,25─二羟基维生素D3(罗钙全)、钙泊三醇(大力士)、1α,25(OH)2-16ene,23yne-D3[9]、20 -Epi-vitamin D3 同类物 [ 10] 、MC903、EB1089、EH1060[11]、ZK161422及ZK15720[12]。

⒎DNA甲基转移酶抑制剂：5-氮杂-2'脱氨胞苷(5ACdR)。

⒏嘌呤及嘧啶同类物：环化腺苷酸(cAMP)、双丁酰环化腺苷酸(DBC)、8- cl-cAMP及溴脱氧核苷(BUdR)[13]等。

⒐脂类：神经节苷脂(GM3)、羟基磷脂、神经酰胺、神经鞘磷酯、α- 双炔失碳脂、联苯双酯及对─取代苯甲酰氨基苯甲酸(甲酯)等。

⒑佛波醇二酯(phorbol diesters)的同类物，TPA(12- o  - tetraecaboyl-phorbol 13-acetate)、杀鱼菌素(teleocidins)及佛波酯(PMA)。

⒒植物动物提取物： 丹参酮、葛根有效成份S86019、冬虫夏草( Cordycepssinensis)[14]、乳香有效成分Bc-4、人参皂甙Rh2、桂皮酸、淫羊藿甙( icariin,ICA)、益髓灵初提物、蝌蚪提取液、峨术衍生物、茑尾科植物、大豆甙元(S86019)、三七皂甙R1、熊胆、人参茎叶总皂甙、黑菇多糖、伏苓素及千金藤碱。

⒓抗瘤酮类(Antineoplastons)：包括从正常人尿液中提取到的抗瘤酮A1、A2、A3、A4和A5以及人工合成的抗瘤酮A10、AS2-5、AS2-1等。

⒔核苷酸：C-myb反义寡脱氧核苷酸、C-myc反义寡聚脱氧核苷酸、PKC 异构体[15]及CDK抑制剂[16]。

⒕DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂：  epipodophyllotoxinetoposide, bisdioxopi-perazine ICRF-193[17]。

⒖其它:丁酸钠、苯乙酰钠、N-乙酰-1，6-二氨基己烷(NADAH)、肌醇六磷酸盐[18]、NaF[19]、轻烯土元素、硬脂酸、苹婆酸、精氨酸酶、异靛甲、星状孢子素(Staurosporine)、金雀异黄素(genistein)[20]、纤连蛋白(FN)、乙酸铜、对─苯二甲酸衍生物、甲孕酮、聚肌巯胞、N-取代多亚甲基二甲酰胺类、氯高铁血红素、deferoxamine[21]、Connexin43[22]、壬二酸[23]、层粘连蛋白(LN)[24]、整合素4[25]及Matrigel[26]等。

⒗分化诱导剂的增强剂：本身对细胞增殖及分化过程无明显影响，但却可以显著地增强分化诱导剂对细胞的作用，包括：腺苷酸环化酶激活剂forskolin(F)

及亚硒酸钠等。

4  展望

目前，虽然发现了数以千计的分化诱导剂，但真正能够在临床应用，并取得好的疗效的却不多，大多数停留在基础研究的水平上，也就是说大多数分化诱导剂在体外研究时对培养肿瘤细胞有分化诱导效果，当进行动物实验时效果不佳。还有一个现象，大多数分化诱导剂对各种血液肿瘤疗效较佳，而对实体瘤效果较差或无效，这方面存在着许多问题，包括：有效的血药浓度，机体对药物的反应，各种分化诱导剂在体内合理联合应用，肿瘤细胞的抗药性等多方面的问题。因此，分化诱导疗法要从基础研究过渡到真正的临床广泛应用，还需进一步的广泛研究。但其中也不乏临床成功应用的先例，如：临床上全反式维甲酸治疗APL的显著疗效，使人们有理由坚定分化诱导疗法会有光明前景的信念。