在以往的过去20年里，已有9种获准用于治疗慢性乙肝的药物，包括2种普通干扰素（IFN）和聚乙二醇化IFN（PegIFN）和7种NAs：拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺和贝西福韦酯（仅在韩国）。
乙肝几种新药正在开发，过去20年里，已有9种获准上市
慢性乙肝药物开发与主要治疗目标是对应的，即主要目标是预防疾病进展和提高生存率。目前，已获批上市的抗病毒药物的主要治疗目标是，改善与临床结果相关的病毒学和生化反应。以核酸治疗期间的病毒学反应，被定义为血液中检测下限为10-20 IU/mL的检测，而无法检测到的HBV-DNA。在以干扰素为基础治疗中，病毒学应答被定义为治疗开始后的6个月和治疗结束时，评估的血清HBV-DNA水平低于2000 IU/mL。
生化反应定义是，血清丙氨酸转氨酶正常化。因此，丙氨酸转氨酶的正常化与HBV病毒载量的下降，是一个重要目标。然而，目前这些药物治疗通常无法保证慢性乙肝患者实现功能性治愈，这其实是抗病毒药物开发初衷的理想目标。功能性治愈，怎样理解这样一个概念？定义为持续的乙肝表面抗原（HBsAg）或血清转化；
基于检测乙肝表面抗原的下限为0.05 IU/mL的分析，是慢性乙肝自然史中和降低肝细胞癌风险相关的罕见事件。以往一些权威医学文献中，在基于人群队列研究当中，乙肝表面抗原血清清除的参与者，他们的累积肝细胞癌发病率是明显低于乙肝表面抗原持续携带者。自发的或其他原因诱导的乙肝表面抗原血清清除后，肝细胞癌风险同样较低。
什么是完全治愈？定义为cccDNA清除，同时乙肝表面抗原持续丢失和检测不到的血清HBV-DNA。目前虽然需要通过肝活检，来测量肝内的cccDNA活性，但作为候选的血清生物标记物，例如HBV-RNA、乙肝核心抗原或乙肝表面抗原定量已经被研究出来。乙肝表面抗原大蛋白、中蛋白定量和比率，也可以显示慢性乙肝发展的不同阶段的特定模式，可以用于预测病毒活性。
什么是乙肝病毒治疗的靶点？从目前掌握的新药临床前研究和进入人体临床试验新药，它们是直接针对乙肝病毒复制或是增强人体免疫反应。治疗乙肝的新药开发，目前包括直接针对乙肝病毒生命周期的药物，或是间接的调节宿主因子/宿主免疫反应药物。以乙肝病毒在肝细胞中复制的靶点为例，例如，HBV，乙型肝炎病毒；NTCP，牛磺胆酸钠共转运多肽；rcDNA，松弛环状DNA；cccDNA，共价闭合环状DNA；
pgRNA，前基因组RNA；CpAMs，核心蛋白组装调节剂；NAs，核苷类似物。Bulevirtide，目前已在欧洲3个国家批准用于治疗慢性丁肝病毒感染，属于直接作用抗病毒药物中的进入抑制剂开发方向。Bulevirtide是一种合成的N-乙酰化脂肽，含有大的乙肝表面抗原包膜蛋白的NTCP结合前S1结构域，通过和病毒的前S1基序竞争与NTCP结合，来阻断新发HBV感染。
去年下半年，Bulevirtide在欧盟被批准用于治疗HBV-RNA阳性的慢性丁肝病毒感染患者（HDV）。在Bulevirtide的一项IIa期临床试验中，40名乙肝e抗原（HBeAg）阴性患者，被随机分为5个剂量（0.5、1、2或5毫克，12周，10毫克，每日1次，24周）接受Bulevirtide皮下注射治疗。在10毫克剂量组中，研究人员观察到，8名患者中有6名的HBV下降幅度大于1 log；
在低剂量组中，21名患者中有7名的HBV下降幅度大于1 log。然而，并没有患者出现乙肝表面抗原丢失。目前，Bulevirtide的临床研究多数都集中在慢性丁肝病毒感染患者中进行。将60名HBV/HDV合并感染的患者，随机分为单用聚乙二醇干扰素、聚乙二醇干扰素联合Bulevirtide，2或5毫克，或2毫克Bulevirtide，共48周。
这60名患者中，PegIFN bulevirtide 2毫克组中，有20%患者在治疗24周后出现乙肝表面抗原丢失，27%患者在治疗48周后出现乙肝表面抗原丢失。在最近的一项研究（NCT03546621）里，30名患者被随机分为2组，1组为聚乙二醇干扰素 Bulevirtide 10毫克/日，持续48周；另1组为TDF Bulevirtide 5毫克/日，持续48周；另一组为序贯TDF，持续72周。
在第72周时，5毫克TDF Bulevirtide组中，较高比例的患者检测不到HDV-RNA，而乙肝表面抗原检测不到的比例较低。两组的丙氨酸转氨酶（ALT）正常化率相同。没有发生严重的和治疗相关的不良事件或停药。这些研究大多数都应用于HBV/HDV共同感染，但目前也有医药学家认为，这种直接作用抗病毒药物中病毒进入抑制剂，有望和其他抗病毒药物联合使用，并在临床试验观察中，对慢性乙肝患者具有有效的协同作用。
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