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她是探索分子结构的'晶体魔术师',获得诺奖,却仍被嘲'牛津主妇'?
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2022.05.26 上海

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      谈起获得诺贝尔奖的女性科学家,大家会第一时间想到居里夫人。但还有一位不被世人所熟知、集众多卓越科学成就于一身的女性科学家,她就是多萝西·霍奇金。一个利用X射线技术成功解析青霉素、维生素B12和胰岛素等许多复杂大分子结构的杰出结构生物学奠基人。

英国女生物化学家、诺贝尔化学奖获得者多萝西·霍奇金(Dorothy Hodgkin,1910-1994)的画像现收藏于英国国家肖像馆,由英国当代女画家及雕塑家哈姆布林(Maggi Hambling)完成于1985年,当年多萝西75岁。

      2010年,为了庆祝英国皇家学会成立350周年,英国皇家邮政发行了一套邮票,上面是皇家学会10位最杰出会员的头像,包括牛顿和本杰明·富兰克林,其中唯一的女性就是多萝西·霍奇金。

早期教育

      多萝西·霍奇金原姓克罗福特(Crowfoot),1910年出生于一个侨居埃及开罗的英国中产阶级家庭,父亲是一位中东考古学家,母亲则是古代纺织品专家。由于北非天气炎热,每年夏秋两季多萝西都会随同父母回到英格兰居住。克罗福特夫妇对女儿的智力教育抱有极为开明的态度,在他们的影响下,多萝西一度考虑投身考古学。

     10岁左右,多萝西按照一本教科书上描述的方法制备了硫酸铜晶体,像蓝宝石一样闪亮的晶体使她开始对化学和晶体产生了兴趣。这种想法受到了她父母在苏丹的朋友约瑟夫叔叔(A.F.Joseph)的鼓励,他给她提供化学品、帮助她分析钛铁矿,还送给了她一套便携式化学仪器。在她的中学学校生涯快要结束时,她下定决心在大学主修化学。

      多萝西成长的时代,女科学家极为稀少,女性必须克服许多社会阻力才能参与科学研究。1879年,牛津大学女性高等教育协会成立了萨默维尔女子学院,以苏格兰数学家玛丽·萨莫维尔(Mary Somerville)的名字命名。然而,40多年来,女孩只能上课,却不能获得学位。直到二十世纪二十年代,萨默维尔学院才升格牛津大学的正式学院。

1960年代初的多萝西

教育经历

    1914 年第一次世界大战爆发时,多萝西和她的两个妹妹留在了英国。她在祖父母和亲戚的照顾下长大并接受教育,1928年考入牛津大学,在当时只收女生的萨默维尔(Somerville)学院学习化学。

     1932年,多萝西前往剑桥,就读于纽纳姆(Newnham)女子学院,跟随卡文迪什实验室的贝尔纳(John Desmond Bernal,1901-1971)作博士阶段的学习和研究。

      贝尔纳是X射线晶体学这一新领域的权威,通过他与多位科学家的努力,X射线晶体学成为一种在生命科学中被广泛应用的工具,并在确定生物分子结构发挥了关键作用X射线晶体学。

多萝西与贝尔纳(中),1937年诺丁汉

      她在剑桥度过了快乐的两年,结交了许多朋友,并与贝尔纳一起探索了各种问题。

     1934年,她回到萨默维尔和牛津,从那以后,她几乎一直呆在那里。她的大部分工作生涯是在萨默维尔担任官方研究员和自然科学导师,主要负责女子学院的化学教学。

多萝西与贝尔纳及友人,1939年牛津

     不过在当时,女科学家的事业并没有得到相应的重视,也没有人觉得女性能做成什么大事。

     得不到相应的支持,多萝西·霍奇金只能在博物馆的一个地下室做实验,由于条件恶劣,她很快患上了慢性类风湿性关节炎,后来日益加重的病情使她的手脚开始水肿甚至变形。但她凭着顽强的毅力,依旧坚持做实验。

霍奇金本人与分子模型的合影。图源:keele.ac.uk

多萝西与青霉素

     青霉素是人类最早发现的抗生素,在近现代医学史上具有划时代的意义。1928年弗莱明偶然发现了青霉菌具有杀菌作用并将其分泌的物质称为青霉素,找到了攻克细菌的妙方。早期青霉素的合成和大规模生产极为困难,后来在各方的努力下人们实现了将其商品化,但生产方法却始终依赖青霉菌或者改良的青霉菌,效率很低。

     此外,当时人们对青霉素的分子式和结构一无所知,只知道它可以救命。多萝西心里清楚,如果不解决这些问题,就不可能人工大规模合成青霉素。这也意味着,很难大规模使用青霉素来治疗更多的细菌感染患者。

     从1942年开始,她就在实验室里夜以继日地工作,制备出高纯度的样品转化为晶体。

     为了能够确定晶体的结构,多萝西总是要拍出数百张晶体的X射线衍射照片分析。

多萝西构建的青霉素结构模型c

     之后,她还要经过复杂的数学推算加上合理的想象 , 推断出青霉素晶体中原子的具体位置。 这个时候,多萝西已经很好娴熟地掌握了这些复杂的步骤。

     然而,对于像青霉素这样结构复杂的晶体 ,她也总是不厌其烦地重复这些工序。有些人将这种方法比作借助植物在一天中不同时间投射在地面上的阴影来确定它们在热带丛林中的排列情况。

     1945年,多萝西终于解出了青霉素的化学结构,并为12年后MIT的John C. Sheehan实现青霉素的化学合成奠定基础。这一发现震惊了世界,也成为结晶学新时代的开端之举。

青霉素的分子模型

多萝西与维生素B12

      维生素B12是B族维生素中最后一个被发现的,也是最复杂的天然产物之一,被誉为有机合成界的珠穆朗玛峰。作为人体必需的维生素之一,自然界的维生素B12却只能由微生物合成,高等动植物是无法完成其合成的。

     1957年多萝西借助电脑和X射线衍射技术成功解析了维生素B12的结构,并因此获得1964年的诺贝尔化学奖。不得不提的是,最早的维生素B12全合成是由有机合成大师伍德沃德(R. B. Woodward)和阿尔伯特·艾申莫瑟(Albert Eschenmoser)耗时11年完成的,时至今日仍是有机合成的经典之作,伍德沃德也因其在有机合成领域巨大的贡献摘得次年的诺贝尔化学奖。合成维生素B12过程中伍德沃德与学生霍夫曼还提出了著名的分子轨道对称守恒原理用于解释周环反应的机理,霍夫曼因此与日本化学家福井谦一共享了1981年诺贝尔化学奖。

多萝西与胰岛素结构

      胰岛素是多萝西最杰出的研究项目之一。这项研究始于1934 年,当时 Robert Robinson向她提供了一小份结晶胰岛素样品,这种激素在体内的复杂而广泛的作用激发了她的想象力。然而,在这个阶段,X 射线晶体学还没有发展到足以应对胰岛素分子的复杂性。多萝西和其他的一些人花了很多年时间改进这项技术。

     在她为X射线晶体学和计算技术拍摄了第一张胰岛素晶体照片之后,她花了35年时间才能够处理像胰岛素这样更大、更复杂的分子。多萝西解开胰岛素结构的梦想一直被搁置,直到 1969 年她终于能够与她的年轻国际科学家团队合作,首次揭开胰岛素的结构。霍奇金在胰岛素方面的工作有助于为胰岛素大规模生产和大规模用于治疗一型和二型糖尿病铺平道路。她继续与其他活跃于胰岛素研究的实验室合作,提供建议,并环游世界就胰岛素及其对糖尿病未来的重要性进行讨论。解决胰岛素的结构对糖尿病的治疗具有两个重要意义,一是使大规模生产胰岛素成为可能,二是使科学家能够改变胰岛素的结构,在未来为患者创造更好的药物选择。

      1965年,中国科学家首次人工合成牛胰岛素,这无疑是中国新科学史上的一件大事。与此同时唐有祺带领一批中国科学家致力于胰岛素结构的解析,获得许多高质量的衍射数据。多萝西八次访华,与中国科学家进行了深入交流,并在1972年日本国际晶体学大会上向西方科学界介绍了中国科学家的成果,对中国科学家的工作表示高度赞赏。此外,她还努力把中国国家晶体学会纳入国际晶体学会大家庭,对中国的科学研究提供了非常多的帮助。多萝西一直对中国怀有深厚感情,可谓“中国人民的老朋友”。

多萝西与中国科学家探讨牛胰岛素的晶体结构图(1977年北京)

多萝西登上长城,1980年北京

其它方面

     1937年,多萝西嫁给与她同岁的牛津历史学家托马斯·霍奇金(Thomas Hodgkin,1910-1982),多萝西早年以本名“克罗福特”发表文章,婚后十余年依然如此。她保持了自己的姓长达12年,直到1949年因为某个前辈主编文集时一再坚持才被迫使用夫姓,据说那一天她曾对女儿说:“今天我失去了自己的姓”。(今日一般文献称她为多萝西·霍奇金。)

      值得一提的是,“霍奇金”是一个在英国学术史上颇为显赫的姓氏。多萝西的丈夫托马斯是一位知名的非洲历史学者。托马斯的一位堂弟阿兰·霍奇金于1963年因电生理研究获得诺贝尔生理学及医学奖,而多萝西于次年获得诺贝尔化学奖。霍奇金家族祖上还有一位病理学家,以“霍奇金氏淋巴瘤”留名于世。

多萝西和她的丈夫托马斯·霍奇金,1937年牛津

     多萝西所处的那个年代,社会环境并不鼓励女性追求科学,作为第三个获得诺贝尔科学奖的女性(此前仅有玛丽·居里和她的女儿伊莲娜·居里),在她大部分职业生涯期间,科学界仍然由男性牢牢地把持着,杰出的女性科学家的在大众眼中颇为异类。她在牛津任教后,升职的速度相对于她的成就出人意料地慢。英国《每日邮报》以“牛津家庭主妇获得诺贝尔奖”为标题报道了多萝西的获奖消息,以至于后来多萝西时常用“牛津主妇”来打趣自己。

 英国《每日邮报》“牛津家庭主妇获得诺贝尔奖”报道

闻讯入选皇家学会后与三个孩子合影,1947年

     多萝西虽然在科学上大放异彩却仍然坚守着作为妻子和母亲的责任,晚年的她子孙满堂,生活幸福美满。

      多萝西有许多出色的学生,其中一位名叫玛格丽特·罗伯茨的学生和多萝西一样曾就读于萨莫维尔学院学习化学,但后来放弃研究,以撒切尔夫人之名驰骋英国政坛。师徒二人政治观点相反却丝毫没有减少撒切尔夫人对老师的尊敬。

多萝西与自己的学生、刚刚卸任首相的撒切尔夫人亲切交谈 萨默维尔学院多萝西·霍奇金庭院与玛格丽特·撒切尔厅揭幕仪式上,1991年牛津

     晚年的多萝西因旧疾加重难以离开轮椅,但她仍要参加1993年在北京召开的国际晶体学大会。可惜的是,她于次年在英国的家中离世,享年84岁。

     据她的友人回忆,她一生在学校里是良师益友,在家中是贤妻良母,在社会上是积极的活动家,为促进不同国家与文化相互理解而奔走。

     即便多年来贫病交加,她也能直面困难,坚持研究。正如《为世界而生·霍奇金传》一书中所言,她是一个为世界而生的、超凡脱俗的天使。

来源:未来科学论坛 

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