抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)是一类针对癌症的生物治疗药物，它结合了单克隆抗体(mAb)的靶向能力和细胞毒性药物(Payload，有效载荷)的抗癌能力。抗体和有效载荷通过连接子(Linker)进行连接，允许将特定药物递送至抗体靶向的癌细胞。ADC进入细胞后，连接的有效载荷被释放并杀死细胞(图1)。虽然ADC旨在靶向并杀死肿瘤细胞，同时不伤害健康细胞，但第一代ADC平台存在一些局限性，导致ADC的治疗窗狭窄且对患者具有不可接受的毒性。
图1. ADC通过不同途径杀伤癌细胞的机制概述[1]
针对上述问题，本专题系列将总结归纳国内外知名企业应用的ADC技术平台。
Synaffix公司成立于2010年，是一家拥有临床阶段平台技术的生物技术公司，可在技术外包业务模式下提供一流的ADC、双特异性抗体和其他靶向治疗药物。目前该公司的平台技术包括GlycoConnect™，HydraSpace™和toxSYN™ Linker-Payloads[2]。
图2. 基于GlycoConnect™技术构建ADC[3]
GlycoConnect™技术是一种稳健的、普遍适用的非遗传技术，对天然（非工程化）mAb中高度保守的N-糖基化位点(Asn-297)进行改造。利用工程化的内切糖苷酶和天然糖基转移酶实现高效的一锅式聚糖重塑，并结合新型糖底物6-叠氮基-GalNAc；通过无金属催化的点击化学生成稳定且位点特异性的ADC，保证ADC具有更高的治疗指数(图2)。该技术适用于任何IgG亚型，无论其糖基化如何[4]。将GlycoConnect™与HydraSpace™极性间隔技术相结合的ADC的治疗潜力与Kadcyla® (ado-trastuzumab
emtansine)相比，疗效和耐受性得到明显提升[5]。GlycoConnectTM技术可以进行药物抗体比(Drug-Antibody ratio，DAR)调整，制备DAR值为1、2、4或6的ADC，而无需修改抗体序列[6]。此外，根据肿瘤生物学利用toxSYN™技术提供多种连接子-有效载荷的选择，从而最大限度地提高疗效。
目前，利用GlycoConnect™技术平台构建产生的ADC已进入临床实验[7]，对其疗效进行评估(表1)。
通过将GlycoConnect™与该公司的其他互补技术相结合，Synaffix整合了专有的一流的ADC以及双特异性抗体所需的必要技术。凭借其临床阶段平台技术，Synaffix已成为首选技术提供商，可实现一流的靶向癌症治疗。目前，该技术平台授权/合作于ADC Therapeutics，Mersana Therapeutics，Janssen，Shanghai Miracogen Inc.，Innovent，AMGen，GenMab，ProfoundBio，MacroGenics等公司[8]。
ThioLogics公司开发了一个突破性的位点特异性偶联平台，允许对蛋白质和肽中的二硫键或游离半胱氨酸进行选择性、稳定的功能性修饰。该技术能够对蛋白质进行多种修饰以产生明确的同质产品，因此其治疗指数比类似的异质制剂有很大提高；同时，同质性也将大大简化工艺和开发问题，从而降低生产成本。ThioLogics偶联平台在生物制品领域的体现包括：(i)肽和蛋白质制剂，(ii)创造稳定且易于生产的双特异性抗体，以及(iii)为全抗体和抗体片段开发稳定且均质的抗体-药物偶联物。
在本部分中，我将重点介绍ThioLogics公司的二硫键桥接技术(Disulfide Bridging Chemistry)。通过化学方法重新桥连抗体链间二硫键，并在每个重新桥接的二硫键上产生单点功能化位点，引入有效载荷。与现有的生物偶联方法相比，这种化学具有显着优势：高效快速，确保敏感二硫化物的快速功能化；适用于一系列复杂的蛋白质—全抗体、抗体片段、蛋白质和肽；偶联物能够保留生物活性并且在体内耐受性良好；完全可调偶联，使DAR值为1、2、3或4[9]。
除对二硫键进行单功能化外，该平台技术的亮点是其还可进行二硫键双功能化[10]。该技术的核心是基于带有正交反应性“手柄”的二溴哒嗪二酮(diBrPD)插入抗体片段或完整抗体的天然二硫键中，以期进行两个正交转化以产生多功能加合物（图3)，能够以高度收敛的方式快速组装双修饰的ADC。由此产生的结构非常稳定，即使在高温条件下也不易水解。除ADC领域外，该种“即插即用”的构建方法也可有更广泛的应用。
该技术多用于科学基础研究，其合作/专利授权使用信息基本上没有。该公司于2015年后未再维护官方网站。
除ThioLogics公司涉及二硫键桥接技术外[11]，Concortis Biotherapeutics也涉及该部分的内容，称其为C-Lock™偶联技术(图4)[12]。该技术与传统的巯基-马来酰亚胺偶联技术相比拥有诸多优点。
利用专有的C-Lock™偶联方法利用新型化学接头(喹喔啉，Quinoxaline)在链间二硫键还原后重新连接抗体重链和轻链[13]。交联后为每个二硫键引入一个有效载荷。所得ADC在体外和体内具有增强的稳定性，并可能改善PK和PD曲线。通过优化交联缀合过程，大量生产具有DAR 4的ADC，从而简化ADC生产中的纯化和表征过程。
位点特异性偶联可以消除异质性、提高偶联稳定性并增加治疗窗。除拥有的C-Lock™技术可以实现这方面的要求外，该公司还开发了K-Lock™技术[14]，该方法是一种接头控制的位点选择性偶联技术，针对抗体中存在的80-90个赖氨酸(Lys)中的2个天然Lys位点进行偶联，无需利用细胞工程或酶促反应对抗体进行修饰。生成的ADC具有较少的区域异构体和较低的DAR值，同时保持与标准缀合方法生成的ADC相当的效力。
Concortis Biotherapeutics利用自己平台技术构建的ZV203 (anti-HER2,
gastric/breast cancer)和STI-0602 (anti-cMet, NSCLC)目前均未有临床试验记录。一方面可能是公司重组拆分的商业化考虑(2012被收购，2015拆分)，另一方面也可能是该种方法自身存在的缺点(链间错配等)有关。
除上述两家公司开发的特定连接子的链间半胱氨酸(Cys)桥接偶联技术外，荣昌生物制药(烟台)有限公司开发出以三丙烯基三嗪类(Triallyl
triazines, TaTa)桥接连接子技术[15]。在还原条件下，打开IgG1的链间二硫键，裸露的巯基与丙烯酰基发生迈克尔加成反应，通过重塑链间二硫键引入有效载荷。利用该技术构建的Zapadcine-1靶向DR5受体蛋白，在体外和体内对白血病和实体肿瘤具有很好的抗肿瘤增殖活性[16]。此外，该桥接(Thiel-bridge)偶联技术平台[17]已经成功应用于RC88。
针对专利和文献中提及ADC，我们将其与荣昌生物的明星产品-维迪西妥单抗(爱地希®，RC48)[18, 19]进行简单的对比(表2)。
RC48在多种缺乏有效治疗手段的晚期癌症中展现出强大的抗肿瘤效果。基于此，2021年8月8日，荣昌生物与国际知名生物制药企业-西雅图基因(Seagen
Inc.)达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化其ADC新药RC48[20]。从世纪初国内创新药刚起步，受到企业经验和能力的限制以及快速补充管线促进融资的需求，国内市场上多是看到从海外药企License in的产品，此次荣昌生物的开展License-out项目为国内创新药走向国际市场增强信心；同时，也使其专有桥接(Thiel-bridge)偶联技术平台[17]走上更高的舞台。
荣昌生物作为国内ADC药物研发龙头企业，公司依托此平台建立了丰富的ADC研发管线。除了上市的RC48和前面提及的RC88，还有靶向c-MET的RC108、靶向Caudin18.2的RC118均处于临床研究阶段(表3)[7]；用于治疗多种实体瘤的RC168、RC178和RC188处于IND申报阶段。
联系客服
