全合成|Total Synthesis of Prorocentin

Prorocentin的全合成

J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 2584−2595

Alois Fürstner Max-Planck-Institut für Kohlenforschung Germany

丙炔基溴化镁用碘淬灭，得到的炔基碘化物与丁炔醇偶联，得到双炔1。使用四氢铝锂在羟基引导下还原得到烯2。随后使用锡铜烷基化得到有机锡3。在使用TBS保护羟基后，通过Stille偶联实现碳链延长得到三烯硫醚4。之后将硫醚氧化为苯基砜5为后续合成使用。

戊烯醇通过Krische烯基化反应得到醇7。随后在钴催化氧化醚化的作用下得到四氢呋喃衍生物9。新形成的伯醇被氧化成酸，随后制得Weinreb酰胺10。加入2-甲基烯丙基溴化镁，在DBU催化下几乎定量的得到烯酮11。随后羰基通过Luche还原得到烯醇，使用2-萘甲基溴保护羟基12。在铂催化下通过硼氢化氧化得到二醇14。使用磺酸咪唑得到环氧，随后使用含硅的格氏试剂开环得到烯基硅16。在TBS保护羟基后，使用2,6-二甲基吡啶维持碱性，加入NIS碘化脱硅，得到烯基碘化物17。最后在TBAF下脱除硅基保护，在DDQ作用下脱除萘甲基保护，得到双羟基18为后续合成使用。

以脱氧核糖为原料，首先缩醛经Wittig反应得到烯烃，经热力学翻转通过苯甲酮再次构建缩醛，再将单独的羟基使用TBS保护19。臭氧氧化断裂烯烃，得到醛经Carreira炔化后，化合物整体脱硅保护得到三醇20。炔烃经Lindlar氢化得到顺式烯烃21。在金催化下，羟基离去，双键转移，关环得到六元环23。使用丙烯酰氯通过酯化构建双烯24。随后通过RCM反应关环并用氢气还原单双键，得到内酯26。使用Dibal-H还原内酯为醛，再使用Wittig反应延伸得到酯27。使用THF作为溶剂Dibal-H还原酯基，并通过TBS保护28，而使用DCM作为溶剂，Dibal-H破坏缩醛，得到醇29。通过Swern氧化得到醛后，通过不对称丙炔化得到炔32。最后通过适当的保护基调整得到醇33。

衣康酸单酯使用铑催化剂不对称氢化得到酯35。随后用硼烷还原酸，并使用TBS保护，最后水解酯得到酸36为后续合成使用。

为了构建实际的prorocentin，与前者类似，以D-葡萄糖为原料经热力学翻转通过苯甲酮再次构建缩醛再使用高碘酸断二醇，得到醛37。由于Carreira炔化失败，所以选择丙炔基溴化镁进行格式反应，得到炔38。将非手性的羟基经二氧化锰氧化得到炔酮，在钌催化剂下进行Noyori立体选择性氢化，使用TBS保护40。另一羟基与酸36反应得到酯41。炔烃经Lindlar氢化得到顺式烯烃42。随后加入过量Tebbe试剂，首先酯基被甲基化为烯基醚44，进一步反应即可关环得到环状烯基醚45，氢气还原得到46。TBAF脱保护得到醇47。Dess–Martin氧化伯醇后使用磷叶立德得到酯48。随后使用Dibal-H还原酯并使用TBS保护49。使用DCM作为溶剂，Dibal-H破坏缩醛，得到醇，随后通过Swern氧化得到醛后，通过不对称丙炔化得到炔50。最后通过适当的保护基调整得到醇51。

对于实际的prorocentin，首先炔51和烯基碘18发生Sonogashira偶联得到炔52。随后在金/布朗斯特酸催化下进行螺环化反应得到55。首先羟基进攻远端炔碳关环得到53。再在PPTS催化激活得到羰基阳离子54。然后将裸露的羟基使用TBS保护，并用HF脱伯醇保护，Sharpless不对称环氧化后，暴露的羟基被碘取代56。再接入苯基砜5得到骨架57。以三乙基硼氢化锂脱乙酰基保护，使用钯催化剂通过形成烯丙基钯配体脱苯磺酸，最后使用HF脱除其余氧上保护基，得到actual prorocentin。

而对于正常的prorocentin，首先炔33和烯基碘18发生Sonogashira偶联得到炔58。随后在金/布朗斯特酸催化下进行螺环化反应得到59。然后将裸露的羟基使用TBS保护得到60。HF脱伯醇保护得到醇61。Sharpless不对称环氧化，得到环氧62。羟基被碘取代得到碘烷烃63。通过拔氢的苯基砜5反应得到骨架64。以三乙基硼氢化锂脱乙酰基保护，使用钯催化剂通过形成烯丙基钯配体脱苯磺酸，最后使用HF脱除其余氧上保护基，得到norminal prorocentin。

所用试剂✦

缩写	CAS NO.
CDI	530-62-1
CSA	3144-16-9
CuTC	68986-76-5
DBU	6674-22-2
DDQ	84-58-2
Dess–Martin reagent	87413-09-0
Dibal-H	1191-15-7
DIPT	62961-64-2
DMAP	1122-58-3
DMPU	7226-23-5
HFIP	920-66-1
NIS	516-12-1
PIDA	3240-34-4
PPTS	24057-28-1
TBAI	311-28-4
TBSCl	18162-48-6
TBSOTf	69739-34-0
Tebbe reagent	67719-69-1
TEMPO	2564-83-2

涉及到的人名反应

✦

Carreira Alkynylation

Dess-Martin Oxidation

Grignard Reaction

Grubbs Olefin Metathesis

Krische allylation

Lindlar Hydrogenation

Luche Reduction

Noyori Asymmetric Hydrogenation

Sharpless Asymmetric Epoxidation

Sonogashira coupling

Stille Coupling

Swern Oxidation

Wittig reaction