​深度！由索非布韦的专利之战来看化合物药物的专利布局

王菲  超凡知识产权服务股份有限公司

本文剖析索非布韦的专利之战，从专利布局的价值所在说起，探讨作为小分子化合物药物的专利时间布局、地域布局以及技术布局的策略，揭示专利布局从来都不仅仅是一个技术问题，更不是单纯的法律问题，更多的是商业策略，专利组合是防御市场竞争，打击竞争对手，争夺市场份额的武器。

上篇

索非布韦（sofosbuvir），是本世纪最伟大的发明药物之一，该药物可以治愈全球发病人群超过2亿的丙型肝炎，是医药行业历史上的伟大进步，优异的疗效和庞大的患病群体使得索非布韦的吉一代产品Sovaldi®在上市后不久就为吉列德创造了巨大商业价值，2014年至2017年，吉列德公司又陆续推出了吉二代Harvoni®（2014年）、吉三代Epclusa®（2016年）以及吉四代VoseviTM（2017年）。Sovaldi®上市的第二年即实现了102.83亿美元的销售额[1]，2014年，吉列德推出了升级产品Harvoni®(索非布韦和ledipasvir的组合），该药物在2015年为吉列德贡献了138.64亿美元的销售额[2]。优异的疗效和高额的利润回报引得多家医药巨头广泛关注，罗氏、默沙东（包括其收购的Idenix公司以及合作的IONIS公司）、艾伯维等公司针对吉列德的索非布韦系列药物纷纷发起专利诉讼，拟采用专利战术分得索非布韦的市场蛋糕，在这过程中更诞生了25.4亿美元的史上最高侵权判赔额。索非布韦的专利之战中既存在原研企业基于专利布局的市场防御，也存在竞争对手抢夺市场的专利进攻。专利之战成为继价格战、促销战、产品战、渠道战之后，更高规格的商业战。

1 索非布韦的专利之战

丙肝RNA病毒（hepatitis C virus，HCV）是引起慢性肝炎的主要病原体之一，该病毒RNA含有9.6kb的基因，分别编码3个结构性蛋白和7个非结构性蛋白，其中p68编码NS5BRNA 聚合酶，索非布韦是针对丙肝病毒NS5B RNA 聚合酶开发的药物[3]。

埃默里大学的Raymond Schinazi教授是抗病毒药物的专家，其先后创立Pharmasset和Idenix Pharmaceuticals公司。索非布韦是2'-氟代-2’-甲基脱氧胞苷的前药， 其首先由Pharmasset设计合成。2003年前后Pharmasset发现了具有抗丙肝活性的药物PSI-6130

，并于2004年申请了涵盖该化合物的PCT专利申请PCT/US2004/012472（优先权日为2003年5月），其中国同族为CN200480019148。离体试验表明，该化合物（即PSI-6130）对HCV的EC90值低至5.40 μmol·L−1，且未见细胞毒作用[3]。该化合物是胞苷类核苷，在体内容易被胞苷脱氨酶催化脱氨，PSI-6130和其脱氨物在磷酸激酶的作用下转变为药物活性形式三磷酸化物[4]。PSI-6130在体内首先被代谢为脱胺一磷酸化物，然而该化合物所具有的磷酸基使得化合物极性增强，有碍于通过细胞膜，因此有必要对磷酸基团进行修饰形成前药，以增加其过膜性。基于此，Pharmasset利用核苷酸结合蛋白水解酰胺键的特性，设计了PSI-6130前药索非布韦

。

2004年Pharmasset与罗氏公司签订了合作开发协议，授权罗氏开发PSI-6130及其前药[5]。2007年前后，Pharmasset发现了化合物索非布韦，并于2008年申请了覆盖索非布韦化合物的PCT申请PCT/US2008/058183，该申请的中国同族为CN200880018024，该化合物对丙肝病毒具有卓越的疗效。基于索非布韦优异的疗效和丙肝疾病庞大的市场空间，吉列德公司于2011年斥资110亿美元收购了Pharmasset。2013年Sovaldi®上市后，丰厚的市场回报使得拟开发丙肝市场的医药巨大纷纷出手，2013年罗氏针对索非布韦打响了专利第一枪，声称Pharmasset于2004年与其签订的协议已经包括了PSI-6130前药开发的排他许可，因此也包括了索非布韦（参见图1）。

图1 索非布韦的专利之战

2013年8月默沙东以合作伙伴IONIS Pharmaceuticals拥有的索非布韦代谢物

专利US7105499和US8481712要求吉利德以销售额10%的费率交付许可费（参见图1）。

2013年12月Idenix公司提出吉列德的索非布韦侵犯了其US6914054、US7608597以及US7608600号专利权，这些专利覆盖了PSI-6130三磷酸物的专利权（即索非布韦的活性代谢形式），而2014年6月默沙东（Merck）公司以38.5亿美元收购了Idenix，因此，Idenix所发起的专利诉讼背后为默沙东所主导的可能性极大[5]。2016年11月美国特拉华州的陪审团做出裁断，判吉列德支付给Idenix高达25.4亿美元的专利损害赔偿金[6]（参见图1）。

而艾伯维（Abbvie）公司所申请的组合药物专利US8466159和US8492386则覆盖了吉二代产品Harvoni®（索非布韦和雷迪帕韦的组合）。艾伯维宣称吉列德的Harvoni产品侵犯其专利权[7]（参见图1）。

2 专利布局的价值所在

专利的本质在于排他，排他价值所在即为专利价值所在，作为原研药企业，通过专利布局来捍卫自己的市场空间，是构建专利布局的重要意义。专利从来都不仅仅是一个技术问题，更不是法律问题，更多的是商业策略，是企业抢夺市场的武器。

CN200480019148是吉列德公司（Pharmasset公司）最重要的专利防御武器之一，该专利通过PSI-6130化合物的形式，以及基于药物研发思路的扩展，包含了包括PSI-6130及其磷酸酯在内的马库什化合物

，其中R1可为H、C1-C10烷基，……单磷酸酯基，二磷酸酯基，三磷酸酯基……， R3为H，R4为OH或NH2，R7同R1（参见CN200480019148号专利）。专利的说明书、公开文本的权利要求、授权文本的权利要求范围体现了Pharmasset公司专利布局的思路。实施方式所具体公开的化合物为PSI-6130

，该化合物为2’-氟-2’-甲基脱氧胞苷，相比于该专利申请以前披露的其他核苷类似物药物，其区别在于2’位置同时具有氟和甲基，并基于这两个位置的取代使得核苷化合物对丙型肝炎病毒的特异性增加，并显示较低的毒性[8]。基于此，申请人在构建专利保护范围时，首先确定了化合物结构上能够体现发明创新点的重要位置和取代，即2’位置同时具有氟和甲基。核苷包括脱氧核糖和碱基两部分，一方面，核苷类似物药物发挥抗病毒的主要原理即为阻断病毒的代谢，而对于嘧啶碱部分可以扩展至胸腺嘧啶、尿嘧啶等，因此，发明人对嘧啶环上的R3和R4的位置进行了适当地概括，以便将几种嘧啶核苷类似物包括在其范围内。另一方面，核糖上的羟基是可以进行修饰的基团，因此，R1和R7位置是可以进行概括的基团，而R1位置的磷酸化物是其代谢产物，磷酸酯意味着前药研发的方向，因此，申请人将R1的基团概括至单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯等。R7位置也为可修饰的基团，申请人也对该基团的取代基进行了限定。通过核心结构基团的概括，专利的保护范围不但包括了说明书中明确公开的PSI-6130，还包括了2'-氟-2’-甲基脱氧胞苷的单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯等范围。通过取代基的布局，Pharmasset将专利的保护范围从说明书公开的具体实施方式，扩展至拟研发的前药方向。该范围的存在基本涵盖了2’-氟-2’-甲基脱氧胞苷这一结构进行核苷结构修改的主流方向，可有效地防止进行类似领域的研发者进行2'-氟-2’-甲基脱氧胞苷类似物的开发，起到了规避me-too和me-better的效果。

为了进一步防御其他技术开发者获得基于该研发思路的类似化合物的专利，CN200480019148的公开文本中，还对化合物的母核结构进行了进一步的扩展，如将O基团扩展至X基团（可为O、S等），对R6的位置进行扩展，将OR7扩展至R2基团，并对R2连接的碳原子上的H进行了取代限定，达到了防御性公开的目的，即通过这些基团的公开，增加了后续拟进行类似化合物开发的研发者获得专利的难度。该专利申请的最终授权范围为下图2中间的结果所示，该马库什结构足以对拟开发类似药物的竞争对手构成规避障碍。

图2 CN200480019148权利要求的保护范围

也正是因为如此，CN200480019148自授权以来，在中国收到了默沙东（Idenix公司）、I-MAK组织以及个人常颖等多方提出的无效请求，迄今为止，该专利权仍然权利有效。2017年9月索非布韦（Sovaldi®）完成了CFDA的审批，这标志着索非布韦系列药物正式登陆了中国市场。专利权的存在一定程度上捍卫了吉列德索非布韦的市场空间。

（上篇完）

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3、化合物药物专利布局策略

药物的专利保护不是仅仅一至两个化合物专利能决定的，好的保护通常是专利的组合，这种组合更应当是有机的组合，而非无序的组合。所谓“有机”是“时间”上的有机，是与药物的研发进程密切相关且相适应的，在不同的阶段，其布局的特点并不相同；所谓“有机”也是“地域”上的有机，是需要与地域的发病人群数量、发病的严重程度、市场的成熟度、当地的经济状况、对于药品专利的保护力度等多种因素相适应；所谓的“有机”更是“技术”上的有机，既包括围绕某一药物的产品线进行专利主题的扩展，也包括技术上的更新迭代。

时间布局

（1）时间布局应服务于企业的需求

小分子药物专利布局时间的把控通常是专利布局的一个难点。一方面，研发者希望自己的专利技术尽早被保护以避免他人仿制，另一方面，发明专利的保护期通常仅有20年，过早的申请就意味着过早的到期（在不考虑不同国家政策给予药品审批时间专利补偿期的情况下），过早的到期就意味着仿制药可以过早上市瓜分市场，因此，核心化合物申请时机的选择一直是原研企业慎之又慎的选择。

在做出选择之时，企业需要根据药品的具体情况来判断，这些具体的情况包括研发的进程（目前所处的研发阶段）、研发的难度（如后续的临床试验开展是否会顺利，所需要的时间）、开发类似结构药物的竞争对手所处的研发阶段、自身在该领域的研发地位等。然而一个总的原则是，专利布局的时机应当服务于最终的商业策略，即在专利布局之初，其布局的目的即为通过专利申请时机的恰当掌握服务于后续的商业目的。通过调整申请时间、公开时间、审查周期（如加快、放缓）、相关后续申请时间间隔等时间因素，来服务于自身的商业目的，这种目的既可以是技术主导者防御竞争者的跟进，也可能是技术跟随者努力在市场上为分得一杯羹的行动，更可能是专利运营者的许可、转让、质押等需求。

（2）时间布局应当适应研发的进程

药物开发，有其固有的进程，原研药品研发通常包括立项调研、药物发现、临床前试验、临床试验、审批上市等多个环节。对于化合物单方药物而言，其核心专利包括马库什化合物、具体化合物、核心化合物盐、药品对应的化合物晶型，主要适应症的制药用途等，而对于化合物复方药物而言，其核心专利则可能是药物组合物，联合用药的用途等等。核心专利（可能是化合物类型，也可能是其他类型）的申请时机是和药品的研发进程密切相关的，从项目立项，到化合物发现，从临床试验开始，到药品上市，再到药品的更新换代，不同的时间点，在专利布局上有类似的共性。2007年前后为索非布韦发现的年份，有趣的是，自2007年起，吉列德丙肝治疗相关专利申请量就迅速增加，或许是巧合，或许自索非布韦被合成起，吉列德就看好了丙肝药物市场，从这个角度上来说，吉列德收购Pharmasset也可能是必然的。吉列德的专利申请大量集中于2007年至2013年，专利布局的时间点通常略早于（至少不晚于）研发节点，由美国临床试验数据可知，Sovaldi®于2011年6月进入I期临床[9]，索非布韦化合物的专利是Pharmasset于2008年提出的，早于Sovaldi®产品的一期临床进入期（2011年）3年，早于Sovaldi®产品上市（2013年）5年，而在Sovaldi®进入I期临床（2011年）时，Pharmasset围绕索非布韦布及PSI-6130局了化合物（CN200480019148、CN200880018024）、化合物制备方法（CN2010800332541、CN201180023066、CN201180035281）以及晶型（CN201180017181），即在索非布韦进入临床实验时，Pharmasset公司进行了药物发现和临床前研究的核心技术的专利布局。对于原研药而言，进入临床研究是核心化合物专利申请的分水岭，当药物研发从临床前阶段进入到临床试验阶段，意味着有更多的人接触到药物，与药物相关的机密更容易被泄露，此时，若药物还没有申请核心化合物专利，那么对于企业来说是较危险的；若研发项目中所涉及的目标药物被泄密了，一方面，会影响自身后续专利的申请，另一方面，若该化合物被他人申请专利，企业将陷入被动结局，后续的研发很可能会受制于他人申请的专利。因此，专利布局应适应药物的研发历程，并且为市场开拓奠定基础。

地域布局

专利的保护具有地域性，某一项技术若要在多个国家或地域获得保护，通常需要在多个国家或地区提出专利申请（如PCT申请指定多个国家或地区），然而对于小分子药物来说，如何选择专利进入的国家也是医药研发者经常遇到的问题。

药品的最终消费者为病人，而不同的国家或地域由于气候、社会等原因疾病发病情况均是不同的，而不同的人种由于基因的差异，药品针对相同疾病的有效性也可能不同。专利布局的目的在于通过专利来保护自身的市场空间，市场空间的大小受到当地多种因素的影响，例如人种对药物的敏感性、发病人群数量、发病的严重程度、市场的成熟度、经济状况、对于药品专利的保护力度等，当然也受到申请人自身的市场开拓能力等主观方面的影响。图3的左右两图分别为吉列德（包括Pharmasset）公司围绕索非布韦构建的核心专利的地域分布（无颜色的区域为没有申请专利的区域，左图来自万象云数据库）以及吉列德通过协议允许印度七家药企在91个国家生产并销售索非布韦药物的区域[10]（橙色为允许仿制的区域，右图来源于网络，详见[10]），通过对比可知，未进行专利布局的区域与允许索非布韦仿制药销售药物的区域高度一致，换言之，专利布局的区域通常是拟采用专利垄断市场的区域，地域布局的结果再一次证明了专利的布局在于保证自身市场的空间。

图3 索非布韦核心专利地域布局（左）；

印度仿药允许销售的区域（右[10]）

技术布局

（1）沿着药物产品线的布局

专利为技术文件，对于专利申请内容的布局主要是对于技术的布局，对于化合物药物而言，其基础布局是基于原料药的布局，其类型包括原料实体、原料制备以及原料质控等，其中原料实体包括化合物、化合物晶型、化合物盐、化合物溶剂化物、化合物异构体等，原料制备包括化合物制备，晶体制备、化合物纯化等，而原料质控则包括杂质、杂质的检测方法等主题。而对于部分强依赖于上游中间体的药物，可考虑采用重要中间体、中间体的制备来布局。而对于终产品在产品线可发挥重要作用的制剂处方、制剂工艺、制剂质控等也常常是研发者寻求延长对药物的专利保护的方式。

此外，基于某一活性成分，研发者通常还会进行适应症，联合用药，以及制剂类型的拓展，衍生物（包括前药、结构类似物等）的开发，此时，也可针对拓展性技术，适时提出医药用途（制药用途）、药物组合物（联合用药）以及剂型的变更和优化类的主题的专利申请。

以索非布韦为例，Pharmasset公司围绕索非布韦布局了化合物（CN200480019148、CN200880018024）、化合物制备方法（CN201080032541、CN201180023066、CN201180035281），晶型（CN201180017181），用途（CN201280061815）以及组合物专利（CN201280053492、CN201280004097、CN201280058114、CN201480000286）。具体化合物、化合物的制备方法、晶型等专利是围绕索非布韦所构建的专利壁垒，用于防御仿制药或类似药物的开发。而组合药物、用途专利的布局则服务于后续技术的迭代更新。以组合物药物为例，CN201280004097的保护范围包括索非布韦联合维帕他韦，阀盖了吉三代产品Epclusa®,而CN201480000286的保护范围则包括了索非布韦联合雷迪帕韦，覆盖了吉二代产品Harvoni®。吉列德的专利的布局目的即在于服务于后续更新换代产品的市场开发。

需要说明的是，上述主题仅是可供布局的点，并不表示每一个药物均需要进行上面所有列出的主题的布局，是否针对某一主题进行布局以及如何布局是根据药品自身的性质，以及该主题的专利所能起到的排他作用以及该专利的创新高度（即是否容易获得专利权）等多个因素所决定的，绝非一成不变。

（2）防碍竞争对手的布局

索非布韦系列药物的高额利润回报引得罗氏、默沙东（包括其收购的Idenix公司以及合作的IONIS公司）、艾伯维等公司针对吉列德的索非布韦纷纷发起了专利诉讼，这些公司既想依靠专利诉讼分得索非布韦带给吉列德的高额利润，也希望通过对竞争对手的专利打击，帮助自己开发的丙肝药物争夺丙肝药物的市场。

在索非布韦专利之战的过程中，罗氏采用与Pharmasset所签订的PSI-6130前药许可协议发起攻击，默沙东联合IONIS以及收购的Idenix公司采用索非布韦单磷酸代谢物和三磷酸代谢物来发起诉讼，而艾伯维则通过提前布局了多种抗丙肝药物的联合用药，顺手拿走了吉列德公司的Harvoni®（即索非布韦联合ledipasvir）专利。上述防碍竞争对手的专利技术主题上延伸至活性成分的前药、药物的代谢产物，以及药物的联合用药。

在这场复杂的专利战中，罗氏借用许可来的技术寻求对竞争对手的打击，默沙东则通过并购、合作等方式进行专利布局牵制竞争对手的专利，而艾伯维则通过围绕竞争的产品构建专利的方式来布局。因此，专利布局的手段不仅仅限于申请，还可通过多种专利运营方式获得可打击竞争对手的高价值专利。因此，专利布局也从来都不仅仅是一个技术问题，更不是单纯的法律问题，更多的是商业策略，专利组合是市场活动中成本效益最高的“策略”之一，是防御市场竞争，打击竞争对手，争夺市场份额的武器。

（下篇完）

参考文献

[1]数据来源：吉列德公司2013年年度报告