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此前，肝癌的免疫疗法PD-1单药Ⅲ期临床研究接连宣布失败，本次ESMO大会上，研究者能否带来令人振奋的成果呢？
2019年9月27日至10月1日，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2019）于西班牙巴塞罗那盛大召开，ESMO大会是欧洲最具影响力的肿瘤学会议，今年的会议主题是“Translating science into better cancer patient care”。本次会议上，关于肝癌的免疫治疗进展受到了大家热烈的讨论。
CheckMate 459研究：
晚期肝癌免疫治疗能否突破壁垒？
来自香港的Thomas Yau教授介绍了CheckMate 459的研究进展，之前的初步研究结果显示，患者总生存期（OS）虽有延长，却未达到统计学差异。
CheckMate 459是一项III期随机、多中心研究，旨在比较纳武利尤单抗与索拉非尼作为无法切除的肝细胞癌（HCC）患者一线治疗方案的临床疗效和安全性。
Thomas Yau教授
该研究中，纳入≥18岁的晚期HCC患者743例，按照1:1随机分配至纳武利尤单抗组（n=371）和索拉非尼组（n=372）。主要研究终点是OS；次要研究终点为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），以及肿瘤PD-L1表达的有效性。
CheckMate 459研究设计
数据截止时，患者的最低随访时间为22.8个月，纳武利尤单抗组的中位随访时间是15.2个月，索拉非尼组的中位随访时间是13.4个月，两组的中位治疗时间分别为4.3个月和3.7个月。治疗过程中，疾病进展是两组患者终止治疗的主要原因。
研究结果显示，纳武利尤单抗组的中位OS为16.4个月，索拉非尼组的中位OS为14.7个月（HR 0.85，95％CI：0.72-1.02；P=0.0752）。尽管纳武利尤单抗组比索拉非尼组有一定的获益，但未达到临床显著差异。
次要终点上，纳武利尤单抗组的ORR为15％，索拉非尼组的ORR为7％。纳武利尤单抗的完全缓解（CR）率为4%，索拉非尼的CR率为1%，显示了纳武利尤单抗的优势。
两组OS
在亚组分析中，研究者也观察到了纳武利尤单抗的临床获益。研究结果显示，无论基线PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗都比索拉非尼有一定程度的优势，并且PD-L1≥1％的患者在OS和ORR上获益更明显。
不良事件方面，纳武利尤单抗组有81例（22%）患者发生3/4级不良事件，索拉非尼组有179例（49%）患者发生3/4级不良事件。这分别导致了两组4%和8%的患者停药。纳武利尤单抗组没有观察到新的不良事件。
此外，纳武利尤单抗组和索拉非尼组分别有140例（38％）、170例（46％）患者接受了后续治疗。值得一提的是，索拉非尼组有20%的患者接受了后续的免疫治疗。
研究者表示，尽管以OS作为主要终点，未达到统计学显著性，但纳武利尤单抗作为一线治疗晚期HCC的结果中，OS、ORR和CR率都有一定的改善。同时，纳武利尤单抗还显示了良好的安全性。未来，研究者还将提供其他OS分析和患者治疗的其他数据，以支持纳武利尤单抗的临床优势。
表1 CheckMate 459研究结果一览
GO30140研究：
免疫联合，能否成为肝癌治疗“神器”？
CheckMate 459研究令人稍有失望，但“办法总比困难多”，单药治疗受阻，多药联合或许可以成为新的思路。
近年来，免疫检查点抑制剂与VEGF抗体的组合方法正在成为潜在的新的治疗选择。会议期间，来自美国的Michael Lee教授介绍了阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗治疗初治不能切除的HCC患者的安全性和有效性。
Michael Lee教授
GO30140研究是一项基于国际多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验，其中A组观察阿替利珠单抗 贝伐珠单抗联合治疗的安全性和有效性，而F组对比联合治疗与单药治疗的差异。研究者将F组患者按1:1的比例随机分配至F1组和F2组，将60例接受阿替利珠单抗 贝伐珠单抗联合治疗患者分为F1组，接受单药阿替利珠单抗治疗的59例患者分为F2组。
该研究入组的HCC患者要求Child-Pugh评分≤B7，且之前未接受过系统性治疗。联合治疗组患者接受的治疗方案为1200mg阿替利珠单抗加15mg/kg贝伐珠单抗，每3周一次，21天为一个周期，直至出现不可接受的毒性或患者失去临床获益。
GO30140研究设计
主要研究终点包括PFS（F组）和通过独立审查机构（IRF）基于RECIST 1.1标准评估的ORR（A组），以及安全性（F组和A组），次要终点为OS。
F组的研究显示，联合治疗相对于单药治疗，中位FPS有显著改善（5.6个月 vs 3.4个月，HR 0.55，80％CI 0.40-0.74，P=0.0108）；事实上，在不同的肿瘤评价标准，都显示了联合治疗的优势。
F组PFS
不良事件上，F1组有41例（68%）、F2组有24例（41％）患者发生了不良事件，其中，评分为3/4级的分别有12例（20％）和3例（5％），该组没有5级不良事件。
A组的分析中，在有效性方面，主要终点指标IRF基于RECIST 1.1标准评估的ORR为36%。疾病控制率（DCR）达到了71%，中位OS为17.1 个月（13.8-NE）。
在A组的104例患者中，91例（88％）患者发生了治疗相关的不良事件；3/4级不良事件发生在41例（39％）患者中，有3例（3％）患者出现了5级不良事件。目前为止，A组仍有76%的患者坚持治疗。
研究者表示，阿替利珠单抗 贝伐珠单抗联合治疗对比阿替利珠单抗单药治疗可显著改善患者PFS，F治疗组显示了联合治疗的有效性和安全性，而A组显示了联合治疗的临床意义和持久性。这些数据表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗有望成为不可切除HCC患者的一线治疗选择，也使得免疫联合治疗在未来HCC治疗中展现出了广阔的应用前景。
专家对话
会后，医学界有幸就CheckMate 459研究相关问题，与Thomas Yau教授进行了对话。
Thomas Yau教授
▍医学界：您的团队为什么会进行CheckMate 459 III期临床研究呢？
Thomas Yau教授：此前的Ⅱ期临床研究结果给了我很大的动力，虽然当时的P值没有达到统计学显著差异，但还是体现了纳武利尤单抗对肝癌患者的获益，既然显现出了一定优势，就有必要继续研究。
▍医学界：CheckMate 459 III期临床研究受到很多业界人士的关注，您觉得研究的意义是什么？
Thomas Yau教授：目前，已有 20 多项 PD-1/PD-L1 的 III 期临床研究遭遇失败，可是成功的道路上免不了失败。虽然CheckMate 459 III期临床研究结果依然没有显现出统计学差异，但是我们可以从研究中看到，患者的OS、ORR、PFS等都得到了一定改善，并且纳武利尤单抗在不良事件上更有优势，安全性更好。未来我们还需要利用患者治疗的其他数据来分析纳武利尤单抗的临床优势，相信结果会是令人满意的。
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