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细胞治疗与药物治疗有何不同?未来的临床医学将向何方发展?

你有没有经常听到“细胞是活的药物”这种说法?那么,细胞治疗和药物治疗究竟有何不同,二者有何优劣高下?在细胞治疗的推动下,未来的临床医学发展趋势将是什么样子呢?

药物治疗

药物治疗是指用一切有治疗或预防作用的物质用于机体疾病,使疾病好转或痊愈,保持身体健康。药物多数是化学合成或者生物合成的,因此,药物治疗会有明显的副作用或者不良反应。人类使用药物治疗的历史几乎与人类的本身的历史一样悠久。

我国有“药食同源”的说法,就是说药物的原身原本都是起源于不同的食物,其实药物就是把食物中的一些成分提取出来,经过催化、合成等途径制造出来的。尽管在体内药物可以起到一定的治疗作用,但是,同时药物在制造过程中,其性状已经不同于已往的食物,作用于人体时,会产生不同的副作用及不良反应,如长期服用还可以产生毒性和耐药性。

这就是为什么有的人在治疗糖尿病、高血压等慢性疾病时,不仅病情没有得到减轻,反而出现了肾脏、肝脏等器官的损害。导致疾病越治越多,越治越重。

传统意义上的中药、西药治疗,实际起作用的是一些生物、化学分子族群,属于分子水平治疗。然而人类的一些重大疑难疾病(如中风、心肌梗死、帕金森、老年痴呆、肿瘤、糖尿病等)是由于机体内某些组织细胞的正常生理功能发生缺失或出现障碍,药物分子虽然可以通过直接或间接的作用影响这些组织细胞的功能行为,但是极难使受损或功能障碍的细胞群体恢复到正常功能状态。

因为一个细胞里包含的各种分子数量是一个天文数字,要想使发生了紊乱的庞大的分子族群像在正常细胞环境里那样有秩序地工作,是难以想象的困难。况且,外来的药物分子对组成细胞的分子族群的正常功能常常发生干扰,具体表现为药物的不良反应。药物治疗往往很难治愈疾病,属于治标不治本。

美国生物学家威尔逊说过:“一切生命的关键问题都要到细胞中去寻找。”那么,反过来说,生命的一切问题是否都可以用细胞去解决呢?

细胞治疗

细胞治疗是近年来迅速发展的生物治疗方式,其是从患者体内分离出免疫细胞再在体外进行培养、活化和扩增,最后再将培养得到的细胞返输入患者,进而改善受损机体的免疫功能,达到激活免疫系统的效果。

目前,临床常用的几种细胞治疗包括:干细胞、自体树突状细胞疫苗(DC细胞)、自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)、自体树突状细胞刺激CIK细胞(DC-CIK细胞)、自然杀伤细胞(NK细胞)、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞)等。

与悠久的药物治疗历史相比,细胞治疗的历史非常“年轻”1956年,美国医生德华·唐纳尔·托马斯(Edward Donnall Thomas)完成了世界上第一例骨髓移植手术,这也是世界上第一例干细胞移植手术,也是第一个进入临床实践的再生医学方法并对医学界产生了深远影响。

托马斯由此成为造血干细胞移植术的奠基人,此后60多年中,超过100万患者接受和得益于造血干细胞移植。鉴于托马斯对造血干细胞移植治疗研究方面的杰出贡献,1990年他被授予诺贝尔生理学或医学奖。2009年,一款治疗儿童急性移植抗宿主病骨髓间充质干细胞药物经美国FDA批准上市,这是全球首个细胞药物。此后,20余款细胞药物在国际上相继获批上市。

20世纪70年代,免疫学界第一次发现了淋巴细胞能够杀伤肿瘤细胞,细胞治疗进入新的阶段——免疫细胞治疗。免疫细胞治疗毒副作用小,用途广泛,既可以在术后恢复期使用,也可以协同放疗和化疗一起进行,减少不良反应的发生,以实现治愈疾病、延长寿命的目的。

20世纪90年代,医学家研究发现某些细胞因子可以诱导并激活淋巴细胞。20世纪80年代,科学家们开始开发CAR-T细胞治疗,2017年首款CAR-T细胞获批上市,此后5CAR-T细胞陆续获批上市。

与药物治疗相比,细胞治疗以生理功能正常的细胞替换功能障碍或缺陷的细胞,更容易治愈疾病。在已应用于临床实践的细胞治疗类型(干细胞;免疫细胞;成熟体细胞,如肝细胞、胰岛细胞、软骨细胞等)中,干细胞因其多向分化的潜能、无免疫源性、可分泌大量细胞因子,目前在临床研究中应用比较广泛、取得的效果比较明显。

与传统西药、中药治疗不同,干细胞治疗用的是活细胞,这些活细胞从体外被转移到患者体内后,有些以游离状态存在和生长,有些则会与其他组织细胞粘附在一起生长、增殖、分化,但都是被植入人体的活的相对独立的结构功能单位,所以称为干细胞移植或干细胞移植治疗。

与传统药物治疗相比,由于植入的是活细胞,干细胞移植治疗较传统的西药、中药治疗有许多优势:第一,几乎没有副作用,或者副作用很小,如利用自体细胞、同种异基因的间充质干细胞(MSCs)进行的移植治疗;第二,对于某些传统治疗手段无效或治疗效果不佳的疑难疾病,具有较好的治疗效果;第三,移植到人体的细胞,具有生物活性,能够不断地分泌细胞因子或其他生物活性物质,具有较好的治疗效果,相反,一些中药、西药成分在体内很快被代谢分解并排出体外,丧失药效。

细胞治疗的优越性,是药物治疗无可比拟的。试以间充质干细胞移植治疗的作用机制为例说明,足可见一斑。

1、直接方式作用机制

1)归巢。间充质干细胞归巢到损伤的组织器官,在该组织器官特定微环境诱导下,通过增殖分化,发育为损伤的组织细胞,进而对损伤的组织器官进行修复。

2)促进外源干细胞植入患处。移植到体内的间充质干细胞,通过分泌一些细胞因子,促进外源干细胞在体内植入。

3)定向分化与多向分化。间充质干细胞直接移植或归巢到患病组织器官后,在该组织器官特定微环境诱导下,通过分裂增殖,分化发育为与患病组织器官细胞种类相同的细胞。在这个过程中,干细胞通过某一微环境诱导,基因组发生重编程,发育形成某一组织类型细胞,进行定向分化;或者通过不同微环境诱导,分别发育形成不同组织类型细胞,进行多向分化。

2、间接方式作用机制

间充质干细胞通过自分泌、旁分泌和远程分泌可产生种类繁多的细胞因子。根据主要功能,细胞因子可分为:①生长因子类:干细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、血管内皮生长因子等;②集落刺激因子类:粒-巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子等;③趋化因子类:中性粒细胞趋化因子1、单核细胞趋化蛋白1等;④白细胞介素(IL)类:IL-6IL-8等;⑤干扰素(INF)类:INF-γ、INF-α、INF-β等;⑥神经营养因子类:神经营养因子、胶质源性神经营养因子等;⑦ 转化生长因子( TGF)类:TGF-β1TGF-β2TGF-β3TGFβ1β2、骨形成蛋白等;⑧肿瘤坏死因子(TNF) : TNF-α、TNF-β等;⑨酶类:组织基质金属蛋白酶抑制剂1、纤溶酶、超氧化物歧化酶等。细胞因子的特点是含量甚微,但作用巨大,主要有以下5个方面。

1)双向调节免疫反应和炎症反应;

2)抗氧化应激、抗纤维化、抗凋亡;

3)造血支持作用及参与或促进血管再生;

4)激活内源干细胞增殖分化及患病组织器官已分化的正常细胞去分化,启动基因组重编程,开始增殖分化,形成大量新细胞,修复再生患病的组织器官;

5)抗衰老、抗瘢痕等。

未来临床医学的发展趋势

诺贝尔奖得主兰迪·谢克曼说过:从理论上说,应用干细胞技术能治疗各种疾病,且其相较很多传统治疗方法具有无可比拟的优点。著名物理学家霍金生前也说过:未来,干细胞可攻克一切疾病,望来者勇敢开拓新世界!”美国著名生物学家乔治·戴利说:“如果说20世纪是药物治疗时代,那么21世纪就是细胞治疗的时代。”

干细胞能够治疗的疾病,目前已经知道的有100多种。大量临床研究表明,干细胞对许多难治性疾病具有明显疗效。这些疾病包括自身免疫性疾病、退行性疾病、代谢性疾病、组织缺损性疾病、创伤性疾病、炎症性疾病、放射性疾病、中毒性疾病、缺血性疾病等。干细胞还可用于调理亚健康、抗衰老、美容等。干细胞的应用涉及到人体的运动、神经、内分泌、循环、呼吸、消化、泌尿、生殖、免疫等各大系统。细胞治疗真的是大势所趋吗?

从传统药物治疗到细胞药物治疗,是一个医学领域巨大变革,是临床医学发展的里程碑。然而传统意义上的干细胞治疗仅是一个过渡。组织是由形态相似功能相同的细胞群体组成的,而器官则是由不同组织构成的行使一定功能的结构单位,所以组织具有承上启下的作用,组织治疗在临床医学中居于关键地位。

但是,目前的干细胞治疗方法以功能重建为主,结构重建的极少。功能重建是移植入患者体内的干细胞以内分泌、外分泌等形式释放各种生物活性因子发挥治疗作用、见效快、但需要重复用药、次数越来越多、间隔越来越短,属于治标不治本。

组织治疗则不同,属于结构重建。在结构重建的同时,进行功能重建,见效相对慢,但可以达到更好的治疗效果。传统意义上的组织工程治疗,是在体外模拟人体内细胞的生理环境进行组织器官再生,之后进行体内移植。这种人造的组织器官往往有两个致命缺陷: 一是,不能正确地再生人体天然组织器官的结构;二是,由于缺乏体内的生物力学环境,再生的组织器官移植后往往无正常的生理功能。

这种无正常生理功能的物理学意义上的组织器官,在临床上没有治疗效果,或治疗效果不佳。原位治疗可以在功能障碍的组织器官处利用干细胞原位修复或重建有功能的组织器官,这才是未来干细胞治疗的发展方向。

未来的临床医学将是干细胞技术与组织工程技术相融合发展的原位治疗时代。目前国内已经出现了以干细胞治疗为特色的专科医院———干细胞医院,一些组织工程产品开始临床应用。将来在一些大型医院,可能同时出现西药房、中药房、干细胞药房。

普通的干细胞治疗将以药物治疗的形式存在和发展,调节患病组织或器官的功能,用于短期快速地治疗某些重大疑难疾病。也可以不用活细胞而仅仅用活细胞成分进行,如利用MSCs的亚细胞结构———囊泡,或称外泌体,进行疾病的临床治疗,好处是比活细胞更容易操作,冻存、复苏、运输都相对要求不高。所以,干细胞与组织工程临床应用的潜力是巨大的,前景是广阔的。

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