泽布替尼“获批主要依据中国临床数据，完全来自中国的研究者、临床中心与患者，这也是非常重要的零的突破。”还有针对华氏巨球蛋白血症的头对头研究有望今年稍晚时候汇报出结果，针对复发/难治型慢性淋巴细胞白血病的研究则有望在明年看到结果。吴晓滨透露，泽布替尼有望在明年上半年在中国获批。
11月15日，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼获FDA加速批准，用于接受过至少一次治疗的套细胞淋巴瘤（MCL），成为迄今为止第一款完全由中国企业自主研发、在FDA获准上市的抗癌新药。
泽布替尼于美国获批上市可以说不仅是百济神州自主研发与发展的重要里程碑，也标志着国内创新药生态一个新的节点，为本土创新带来了不容忽视的影响。研发客曾解读过泽布替尼从立项到临床的整体研发历程（拓展阅读最优潜力BTK抑制剂泽布替尼炼成记），此次我们关注泽布替尼上市的经历以及与FDA交流过程。泽布替尼成功登陆美国市场的每一步，都可能成为中国创新药出海的有益借鉴与探索方案。
基于单臂Ⅱ期研究加速批准
泽布替尼的最终获批是基于两项临床试验的有效性数据，一为在中国开展的单臂Ⅱ期临床研究BGB-3111-206，一为在澳大利亚开展的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验BGB-3111-AU-003。BGB-3111-206数据显示，总缓解率（ORR）达到84%，其中59%为完全缓解（CR），24%为部分缓解（PR）；BGB-3111-AU-003则显示出84%的ORR，22%的CR与62%的PR。
这两项临床研究中，重要的有效性数据来源BGB-3111-206为Ⅱ期临床并且是单臂研究，BGB-3111-AU-003则是一项Ⅰ/Ⅱ期临床。如何依靠相对早期的临床数据获批上市显然是业界关注的焦点之一。
百济神州高级副总裁，全球研究、临床运营及生物统计暨亚太临床开发负责人汪来表示，FDA以单臂研究来批准药物上市，一般要求药物比现行的治疗方案有更好、更突出的疗效。
百济神州高级副总裁，全球研究、临床运营及生物统计暨亚太临床开发负责人汪来
目前为止，在中国进行的BGB-3111-206研究中看到有效性数据，在澳大利亚进行的BGB-3111-AU-003研究不只证明了泽布替尼在更多人群中疗效不错，还起到了桥接的作用，因为澳大利亚入组了很多高加索人种，在这个人群中同样看到了很好的疗效和安全性。这两项研究的有效性数据加上800多例患者的安全性数据（这些安全性数据来自这两项研究以及其他一系列研究），基于这些整体的数据，FDA加速批准泽布替尼上市，这不是一个完全批准，FDA还要求继续进行验证性的临床试验。
而泽布替尼一线治疗MCL的验证性Ⅲ期临床试验已经在进行中。该验证临床评估泽布替尼+美罗华的安全性和有效性，对照美罗华+苯达莫司汀。若此试验最后的结果为阳性，泽布替尼在MCL中即可能获得完全的批准。
更为引业界注目的一点在于，泽布替尼获批主要基于中国的研究数据。
对此，百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军表示，FDA药物批准历史中，以中国为主的临床研究作为批准依据的例子确实不多。在FDA发布的指南里曾经提到过，如果应用其他国家的临床数据批准药物，对GCP的研究、试验质量等有很高的要求。中国因为有非常高质量的研究者，所以才促成了泽布替尼的顺利批准。
“获批主要依据中国临床数据，完全来自中国的研究者、临床中心与患者，这也是非常重要的零的突破。进一步说，中国患者数量庞大，在中国开展临床试验不仅能够帮助中国的创新公司加快入组，加快临床试验进度，慢慢地，跨国药企也会意识到中国开展临床试验的能力。过去跨国药企把中国放到全球多中心试验里是为了加速在中国审批，但是我相信一两年以后，每一家大公司会意识到让中国加入试验，还能够加快全球的获批速度，这就会带来天翻地覆的变化。”百济神州公司总裁吴晓滨如是说。
难忘的突破性疗法申请过程
泽布替尼的新药上市申请在今年8月正式获FDA受理，3个月左右即实现了最终的上市。其中，注册和研发策略对于推动产品最终快速上市功不可没。
泽布替尼在FDA审评审批的过程中，囊括了四项特殊的审评通道，包括快速通道、突破性疗法认定、优先审评和加速批准。其中突破性疗法认定意义最为重大。
事实上，申请突破性疗法资格的过程也是迄今为止泽布替尼开发过程中让闫小军最为难忘的经历。
百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军
据闫小军回忆，决定申请突破性疗法资格时，正值BGB-3111-206和BGB-3111-AU-003汇报出初步试验结果，初步结果已经能看出泽布替尼在治疗MCL上比较好的疗效，所以团队一直在讨论是否可以进入更快的申报路径。
突破性疗法认定在美国有较高的门槛，因为很多公司寻求这方面的申请，FDA要求在正式申请之前有预申请的流程，即以两页纸左右的篇幅总结重要的信息，通过预申请才有资格进行正式的申请。
闫小军依然清晰记得申报过程中每个节点的具体日期：2018年9月27日，百济神州递交了突破性疗法的预申请，11月13日，收到FDA发来的邮件，获准正式申报；在收到邮件之前，公司已经准备好正式申请的资料，所以收到邮件当天，公司立刻进行突破性疗法正式申报；2019年1月2日，FDA要求补充一些资料；2019年1月11日，泽布替尼最终获得了突破性疗法认定。
在此前研发客对汪来的采访中，汪来曾表示，突破性疗法认证带来的最大优势在于，公司可以跟FDA更紧密地沟通，有更直接的沟通渠道，在讨论如何申报等各个方面的环节，都会更加快速与便捷。
续写竞争力
全球范围内，目前有3款BTK抑制剂上市，强生/艾伯维的伊布替尼（ibrutinib）为第一款上市产品，阿斯利康的阿卡拉布替尼（acalabrutinib）紧随其后。泽布替尼上市后面临的竞争主要来自二者。
3款BTK抑制剂首个获批的适应症均为复发难治MCL。虽然不同试验得到的结果不能直接对比，且BGB-3111-206全部为中国人数据，应用的人群也不尽相同，但仅从数据来进行初步的分析，泽布替尼84%的ORR数据与59%的CR数据与两个同类产品相比（伊布替尼分别为68%和17%，阿卡拉布替尼分别为81%和40%），有并不逊色的表现。
而泽布替尼最重要的竞争策略始终是力争同类最优。
在此前针对华氏巨球蛋白血症（WM）的一项研究中，泽布替尼在VGPR（非常好的部分缓解率）上达到43%，阿卡拉布替尼和伊布替尼分别是29%和16%。这促成了百济神州在2017年、2018年先后启动了两项泽布替尼与伊布替尼的头对头全球Ⅲ期临床研究，分别针对WM和复发/难治型慢性淋巴细胞白血病（CLL）。
据了解，针对WM的头对头研究有望今年稍晚时候汇报出结果，针对CLL的研究则有望在明年看到结果。这两项研究的数据将是决定泽布替尼竞争力的一大关键。
另外，适应症扩展也是BTK抑制剂竞争中的重头戏。伊布替尼已获批适应症包括MCL、CLL/小淋巴细胞白血病（SLL）、WM、边缘区淋巴瘤及移植性抗宿主病，阿卡拉布替尼目前只获批应用于MCL。
据汪来介绍，泽布替尼目前有约20项临床试验在进行中，包括9项注册性临床试验，其中4项是全球Ⅲ期注册性临床试验。这9项注册临床针对的适应症包括WM、CLL/SLL、滤泡型淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等。
最后，有必要把目光投回中国战场。伊布替尼2017年已在中国上市，共获批MCL、WM、CLL/SLL这3个适应症。泽布替尼何时在中国上市引发了很多期待。百济神州先后在2018年8月和10月，向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交针对复发难治MCL与复发难治CLL/SLL的新药上市申请，这两项申请均已被药品审评中心（CDE）纳入优先审评通道。此前，在CSCO上，吴晓滨曾透露泽布替尼有望明年上半年在中国获批。
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