ImmunityBio宣布，美国FDA授予IL-15激动剂N-803突破性疗法称号。其与卡介苗联用，用于治疗此前对卡介苗反应不佳的非肌层浸润性原位膀胱癌。
IL15
IL15应用于肿瘤的治疗并不是一个新的概念，早在2008年NCI发表“Twelve immunotherapy drugs that could cure cancers'一文中，便将IL15与PD-1/PD-L1抗体描述为潜在治疗肿瘤的12种免疫治疗药物。
但是天然的IL15存在半衰期短以及单体生物活性较低的特点，限制了其应用。这也和IL15的信号转导机制息息相关。IL15与IL2属于同一家族，IL15与IL2受体拥有相同的β和γ链，拥有各自独特的α受体部分，分别为IL15Rα (CD215)以及IL2Rα (CD25) 。IL15Rα独立于其IL15Rβ和γ链，通常表达于抗原提呈细胞能够特异性结合IL-15并与周围效应NK细胞和T细胞上的IL-15Rβ-γ链形成免疫突触结构，激活NK/T细胞的JAK/STAT等通路发挥作用。所以IL15-IL15Rα复合物的形成是其发挥活性功能的关键。
N-803分子设计
正如前文所言，IL15存在半衰期短以及单体生物活性较低限制了其应用，所以新一代IL15分子的设计，主要从这两个方面去提升。
在结构设计上，通过加入Fc片段来延长半衰期解决第一个问题；其次通过IL15 N72D位点的突变增加了其本身的生物活性再与IL15Rα胞外的sushi domain（66个氨基酸）共价结合形成IL15-IL15Rα复合物，解决其单体活性过低的缺陷。
恒瑞和博际的IL15分子设计
恒瑞医药和博际生物是国内IL15的头部玩家，恒瑞的IL15已于2018年获准在国内展开临床，博际生物IL15已于今年8月获FDA批准进入临床。
两家公司IL15的分子设计上与N-803的思路是一致的，主要还是解决半衰期和生物活性的问题。
博际生物的IL15（BJ-001），由RGD肽、IL15Ra-IL15复合物以及IgG1-Fc组成，相比较N-803的设计上，多了RGD肽。其设计的思路是，通过RGD肽靶向肿瘤细胞以及肿瘤相关血管生成的内皮细胞过表达的αvβ intergrin特异性配体以此达到靶向性的功能。
而恒瑞医药的IL15(SHR-1501)与N-803的设计也较为相似，主体结构皆为IL15Ra-IL15复合物融合IgG1-Fc。不同的是其IL15Ra胞外的sushi domain为73个氨基酸），另外通过IL15的L52C突变以及IL15Rα的S40C突变组合引入额外二硫键增加IL15-IL15Rα复合物稳定性。
小结
总体上而言，在IL15融合蛋白的设计上，ImmunityBio、恒瑞以及博际生物所遵循的理念都是一致的。通过Fc延长半衰期以及通过IL15-IL15Rα复合物解决生物活性低的问题。
近年来白介素类产品的开发回到了上世纪80、90年代的热度。不同的药物形式（如溶瘤病毒、mRNA）、不同的修饰（PEG、Fc）、不同的给药方式以及肿瘤免疫治疗联用各种方式层出不穷。基础科研以及工程水平的长足进步，也让越来越多的公司重新投入以及审视白介素类产品，相信不久的将来越来越多的白介素产品能够重回舞台。
参考文献：
1、专利W O2016/095642A9；
2、专利WO2017000913；
3、Novel human interleukin-15 agonists；
4、A targeted IL-15 fusion protein with potent anti-tumor activity；
5、Twelve immunotherapy drugs that could cure cancers；
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