2019年6月14日，再生元公布CD3/CD20双特异性抗体REGN1979一期临床结果：滤泡淋巴瘤FL患者（5mg以上剂量）总响应率ORR为93%（13/14），完全缓解率CR为71%（10/14）；弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL患者(80mg以上剂量）总响应率为57%（4/7），且均为完全缓解，其中2例为经CAR-T疗法治疗失败的患者。
REGN1979靶向CD3/CD20，为IgG4亚型，作用机制为激活T细胞杀伤CD20阳性的癌细胞。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一类临床表现及免疫表型具有高度异质性的恶性淋巴瘤。尽管有超过一半的患者可以得到治愈，但仍有30-40%的患者复发难治，预后较差。FL尽管应用了利妥昔单抗治疗，仍有20％的患者在治疗后2年内复发，预后欠佳。据报道，美国每年有18000名新诊断DLBCL和14800名FL患者。
REGN1979本次一期临床试验设计为3+3剂量爬坡试验，探索最大耐受剂量和药物有效性。整个方案治疗周期为9个月，随访时间为15个月。
截至2019年3月15日，整个临床试验共包括81名患者，其中21名FL患者，45名DLBCL患者，6名MCL患者，6名MZL患者，3名其他患者。
针对FL患者的有效性如下，5mg以上剂量组总响应率为93%（13/14），完全缓解率为71（10/14）。
针对DLBCL患者，80mg及160mg剂量组总有效率为58%（4/7），均为完全缓解。其中80mg剂量组的2例完全缓解为经CAR-T治疗疾病进展的患者。
从安全性来看，主要的副作用为发烧82.7%、细胞因子风暴CRS 56.8%、发冷54.3%、感染49.4%、CRP蛋白升高38.3%和疲劳38.3%等。三级以上副作用包括贫血21%、白细胞减少19.8%、中性粒细胞减少17.3%、感染14.8%和紫癜13.6%等。疾病进展导致的死亡共5例：心脏骤停、胃穿孔、肺部感染、多器官衰竭和肺炎。总计52位患者终止治疗。
工程化策略
再生元改造了与Protein A结合的氨基酸残基，从而改变与Protein A结合的性质，达到特异性纯化双特异性抗体的目的。以IgG1为例，H435R, Y436F两个位点的突变，IgG1则不再结合Protein A。类似的策略用在其他IgG亚型上。
经改造后，两条链都突变的Fc*/Fc*不结合Protein A，直接流穿。Fc/Fc、Fc/Fc*分别含2个、1个未突变的Fc，与Protein A结合力不同，分别在pH=4.0和pH=4.5的条件下洗脱，达到pH梯度洗脱分离双特异性抗体的目的。
CD3/CD20：罗氏、再生元领跑
CD3/CD20双特异性抗体赛道，罗氏进展较再生元稍快，根据罗氏2018年披露的一期临床数据，其Mosunetuzumab共治疗98例患者：包括55例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）/转化滤泡性淋巴瘤（trFL ），29例FL，3例套细胞淋巴瘤（MCL）;其他NHL11例。设计的治疗周期最长为51周，每3周为一个周期。有54例（55％）患者停止治疗，43例疾病进展（44％），5例撤销知情（5％），2例不良事件（AEs）（2％），2例更换抗癌药物（2％），1例由医生决定中止治疗（1％）及1例死亡（1％; 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）。
针对FL患者总响应率为61%（11/18），完全缓解率为50%（9/18）。针对DLBCL/trFL患者，总响应率为33%（13/39），完全缓解率为21%（8/39）。在CD20单抗治疗耐药及靶向CD19 CAR-T治疗后复发的患者仍能观察到疗效。
小编总结
肿瘤免疫疗法进展不断，CD3/CD20赛道罗氏与再生元相继带来新进展。尽管与CAR-T作用机制类似，都针对T细胞杀伤癌变的B细胞，但结果显示靶向CD19的CAR-T疗法无效以后，CD20/CD3双特异性抗体仍可能有效甚至达到完全缓解。尽管同样调动T细胞的杀伤效应，靶向B细胞的CD19与CD20仍显示出不同的作用效果。从一期临床看，再生元的效果似乎更好一些，其也在计划启动二期临床，期待大规模的临床试验取得进展。
参考资料
Regeneron、Roche官网；
A novel, native-format bispecific antibody triggering T-cell killing of B-cells is robustly active in mouse tumor models and cynomolgus monkeys。
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