国庆特辑｜廖玉华教授：SGLT2抑制剂治疗心衰的机制与证据
心力衰竭（heart failure，HF）是各种心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的终末阶段。据推算，全世界现有CVD患者约3.3亿，其中HF占890万。如何降低HF患者的再住院率和死亡率，是目前临床普遍关注的问题。研究证实SGLT2抑制剂或可通过改善肾功能、抑制心肌细胞SGLT1、抑制EAT-SGLT2表达间接发挥心血管保护作用，从而改善HF症状，并促进心肾相互作用的良性循环。近日，在第五届儒道心学国际心血管病学会议（CTCC）召开期间，华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授详细介绍了SGLT2抑制剂治疗心衰的潜在机制及其在HF治疗中的循证证据。SGLT2抑制剂是一种兼具利尿和降压作用的新型降糖药。在此之前，鉴于降糖药罗格列酮被发现可能会增加糖尿病患者心血管事件风险，美国食品药品监督管理局建议须对新型降糖药进行严格的心血管结局研究（cardiovascular outcomes trials，CVOT）以证明其安全性。对此，EMPA-REG OUTCOM研究、CAN-VAS研究及DECLARE-TIMI 58研究均发现，SGLT2抑制剂对糖尿病患者具有良好的心血管安全性，尤其是在降低心衰住院风险方面。基于此，研究者们逐步尝试将SGLT2抑制剂应用于心衰治疗领域。近年来，SGLT2抑制剂在心衰患者中改善心血管结局的证据日益增加，为心衰治疗提供了新选择，但SGLT2抑制剂治疗HF的直接药理作用和机制尚未明晰。机制1：抑制肾小管SGLT2/1，降低钠糖重吸收，改善血流动力学
SGLT2受体主要位于肾小管近端，负责钠、糖重吸收，通过抑制该重吸收过程，或可实现对HF患者血流动力学的改善，甚至带来一定肾脏保护作用。一项Ⅲ期研究（图1）纳入了389例初治2型糖尿病（T2DM）患者，随机分至达格列净组（2.5 mg/5 mg/10 mg/20 mg/50 mg）、二甲双胍组（1,500 mg）及安慰剂组，结果显示，达格列净显著增加排尿量300-400 ml（图1）。而另一项多中心、随机、双盲、12周安慰剂对照的3期研究（图2），纳入血糖和血压控制不佳的T2DM患者（n=449），在已经使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）+另一种降压药（β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂）基础上，1:1随机分为达格列净10 mg每日一次或安慰剂治疗，比较两组患者血压主要终点变化和血糖变化，研究结果显示，达格列净组取得了显著的降压净效应。由此可见，SGLT2抑制剂或可在利尿剂基础上，通过促进排钠、排糖、排水，从而发挥更为显著的降压作用。
图1. SGLT2i达格列净显著增加排尿量300-400ml
图2. SGLT2i达格列净显著降低患者SBP 4-6 mmHg
机制2：抑制心肌细胞SGLT1，降低细胞钠超载，改善心室重构相关研究为探索SGLT2i是否在人类心肌细胞中存在作用靶点，采用实时定量PCR对23例人体组织SGLT1和SGLT2基因表达进行检测，发现心肌细胞中仅表达SGLT1（图3），而SGLT2在骨骼肌和肾脏表达。为更进一步揭开SGLT2i与HF之间的深层联系，国外有关学者提出了SGLT1在心肌细胞病理生理过程中的作用假设（图4）：当高糖或血流动力学超负荷时，心肌细胞出现SGLT1高表达，进而促使钠、糖进入细胞导致糖蓄积、离子紊乱、钙超载，甚至引起氧化应激过程，从而加速心肌损害引起心肌纤维化。值得注意的是，在HF治疗的心肌保护方面，高选择的SGLT2i与SGLT1i联合SGLT2i两种治疗策略何种更优还有待进一步商榷。
图4. 心肌细胞SGLT1在病理生理过程中的作用假设
机制3：抑制EAT-SGLT2表达，降低脂肪炎症因子，改善心脏代谢重构心外膜脂肪组织（EAT）主要分布于心肌与心包脏层之间的房室沟和室间沟，覆盖了大部分心脏血管和心外模表面的冠脉神经丛等相关位置。基于此，跟脂肪关联的组织都会受到脂肪组织的影响。无独有偶，研究发现CVD-SGLT2在心外膜脂肪组织（图5）中表达，并通过EAT体外培养试验进一步明确了SGLT2i对EAT表达的抑制作用。该试验结果显示，经达格列净处理后，EAT分泌CCL2水平呈显著减少趋势（4,796±3,711 pg/mL vs 3,818 pg/mL±2,999 pg/mL，P=0.06），说明达格列净能抑制炎症因子的分泌表达水平，且EAT-SGLT2有可能在HF治疗过程中是一个重要靶点（图6）。
图5. SGLT2在心外模脂肪组织、脂肪组织以及近曲小管表达显示结果
图6. 达格列净降低EAT分泌CCL2水平显示结果
此外，相关研究进一步发现，用达格列净处理EAT后，达格列净能够降低EAT-SGLT2表达，增加EAT-GLUT-4（葡萄糖转运蛋白4）表达，且不影响EAT-葡萄糖摄取，提示抑制SGLT2并未对糖的利用和代谢带来不利影响。另一项CAD患者皮下脂肪组织（SAT）与EAT标本的脂肪因子表达对比试验中，发现CAD-EAT出现脂肪因子高表达情况（图7）；对脂肪因子与超声心脏参数行进一步阶梯式回归分析（图8）显示，左心室收缩功能与EAT-TNFα负相关，左心室舒张功能与血浆Apelin正相关、与瘦素-抵抗素负相关，左房与EAT脂肪素正相关，室间隔与EAT脂联素正相关。基于该研究，临床提出相关推测：炎症因子释放或可对心脏造成器质性损伤，而EAT或可介导心脏的代谢重构。而该推测也在一系列研究中得到充分论证：经对比伴或不伴房颤/T2DM的HFpEF患者的EAT容积和LAESVI（左室舒张末期容积指数）（图9）发现，HFpEF伴房颤/T2DM患者比不伴者具有更高的EAT容积，且患者LAESVI随HF-EAT容积增加而同步升高（R=0.28，P=0.03），因此，EAT容积与左房收缩期末容积指数正相关是心脏代谢重构的实证表现。
图7. CAD患者标本SAT与EAT标本脂肪因子表达结果
图8. CAD患者脂肪因子与超声心脏参数阶梯式回归分析结果
图9. HFpEF伴房颤/T2D患者的EAT容积和LAESVI分析结果
除此以外，另一项纳入55例男性CVD患者的研究（图10），经超声心动图检测EAT厚度发现EAT表达SGLT2，且EAT厚度与心脏表达SGLT2正相关、SGLT2与EPAC2表达正相关。同时，该研究发现，EAT释放sSGLT2（可溶性SGLT2）＞5,742 pg/ml患者的sSGLT2还与NT-proBNP（心衰标志物）、HbA1（糖尿病标志物）和IL-33（炎症标志物）正相关。由此推断，EAT分泌IL-33/SGLT2或介导了心肌纤维化与心脏代谢重构，而这可能是SGLT2i致T2DM患者EAT浓度显著降低的作用途径。
图10. 男性CVD患者UCG检测EAT-SGLT2表达主要结果
图11. 临床上使用的SGLT2i治疗T2DM效果对比分析
综上所述，SGLT2抑制剂治疗HF的潜在作用机制（图12）可归纳为：·SGLT2抑制剂所介导的心脏代谢重构。当心衰发生时，EAT高表达SGLT2，致使促炎脂肪细胞因子分泌及SGLT2/IL-33失衡，而SGLT2抑制剂可通过EAT-SGLT2途径，调节脂肪组织的代谢与炎症，阻止心肌纤维化，从而改善心脏代谢重构。·SGLT2抑制剂所介导的心室重构。通过直接抑制心肌细胞SGLT1，SGLT2抑制剂可降低钠超载，从而改善心室重构；同时，还可间接通过Na+/H+交换降低细胞内钠浓度，进而起到保护心肌的作用。·SGLT2抑制剂所介导的血流动力学改善。通过作用于近曲小管的SGLT2，SGLT2i可抑制钠-葡萄糖转运增加尿钠、渗透性利尿和降低血压，减轻心脏前后负荷，改善心脏血流动力学效应；此外，通过引起肾脏的球管反射、入球小动脉收缩，SGLT2i还可降低肾小球囊内压，改善肾脏血流动力学效应。
图12. SGLT2i治疗慢性心力衰竭的潜在作用机制
基于SGLT2抑制剂的潜在作用机制，临床开展了一系列研究，以明确其为CVD患者所带来的实际获益（图13）。目前，DAPA-HF试验、EMPEROR Reduced试验、EMPEROR Preserved试验、DELIVER试验、SOLOIST-WHF试验与EMPULSE试验均证实，与安慰剂相比，SGLT2i（达格列净、恩格列净或索格列净）可显著降低射血分数降低型心衰（HFrEF）及射血分数保留型心衰（HFpEF）患者的心血管死亡和因心衰住院的复合终点发生率。
图13. SGLT2i治疗慢性心衰、心衰恶化、急性心衰临床试验汇总结果
鉴于大量循证医学证据，《2022年心力衰竭SGLT2抑制剂临床应用的中国专家共识》中给出了具体建议（图14），并详细阐述了SGLT2抑制剂的适应证范围。需值得注意的是，对处于恶液质状态的心力衰竭患者，不建议使用SGLT2i进行治疗。SGLT2i在治疗HF的药理作用上主要体现为：抑制肾小管SGLT2/1，降低钠、糖重吸收，改善血流动力学；抑制心肌细胞SGLT1，降低细胞钠超载改善心室重构；抑制EAT-SGLT2表达，降低脂肪炎症因子，改善心脏代谢重构。虽然该药物为新型口服降糖药物，但其面向患者群众包括存在心衰的非糖尿病患者。与此同时，在减缓CVD患者疾病进程方面，SGLT2i于心衰预防和心衰治疗中均可起到显著临床作用，且得到了大量循证医学证据支持。目前，SGLT2i已加入原有的心衰治疗“金三角（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂）”，共同构成心衰治疗“新四联”。该指南变迁深刻反映了临床对心衰管理理念的转变，代谢问题对心衰患者的影响将随之受到更多关注，而SGLT2i或将成为心衰防治迈进全新格局的关键所在。
来源｜门诊杂志
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