美国心脏学会( American Heart Association , AHA) 于2008 年发表科学声明,将顽固性高血压定义为:经过生活方式改善,同时服用3 种不同作用机制的降压药物(其中一种为利尿剂),或至少需要4 种药物才能将收缩压和舒张压控制在目标水平( < 140/90 mm Hg)。
目前有关顽固性高血压的患病率尚无精确统计,但多项临床研究提示该类患者占高血压患者的20 ％～30 ％ ,并非罕见疾病。
2007 年中国心血管病报告指出:我国目前高血压患者至少有2 亿人,按照这个数据估计,我国有将近5000 万顽固性高血压患者。
另外,合并有危险因素(吸烟、糖尿病、肥胖等)的高血压患者, 需要更严格地控制血压( < 130/80 mm Hg) ,因此实际存在的顽固性高血压患者比预计的还要多。
目前顽固性高血压的治疗策略主要包括:改变生活习惯, 降压药物联合应用,保护靶器官,控制多重危险因素。但目前即使是发达国家,高血压的诊断和治疗也仍然是个难题。
尽管有多种安全有效的药物疗法(包括多种药物的固定组合等) ,但在我国,血压能达到治疗指南要求的靶目标水平的患者仅占6.1 ％。
虽然多数患者血压不能达标可归咎于依从性差,不能遵守无症状时仍需终身服药的原则,但这也说明开拓新的高血压治疗途径,以提高患者的依从性、弥补药物疗法的不足刻不容缓。
从2007 年开始, Krum 等尝试采用经皮导管肾脏交感神经射频消融术治疗顽固性高血压,取得了满意的疗效,为顽固性高血压的治疗提供了新的思路。
下面将针对顽固性高血压的肾交感神经射频消融治疗作一综述。
1、肾脏交感神经与高血压
交感神经过度兴奋一直被认为是高血压发病的基础环节。大量的动物实验已经证了实交感神经系统对血压的影响。临床研究也发现交感神经的兴奋程度与患者的血压水平呈正相关。
其中,肾脏交感神经系统,特别最靠近肾动脉壁的肾交感传出和传入神经对于诱发和保持系统性高血压起着决定性作用。肾脏交感神经上起自胸椎10 ,下至腰椎1 ,随肾动脉进入肾脏,主要分布于肾血管外膜。
晚期肾病患者双侧肾切除后中枢交感恢复正常激动表明肾脏感觉神经传出信号对中枢交感神经有强有力的激动作用。
Hendel等将SD 大鼠随机分为双侧肾脏去神经组与假手术组,两组连续接受10 ng/ (kg ・min) 血管紧张素Ⅱ注射10 d 后,双侧肾脏去神经组与假手术组大鼠的平均动脉压分别为(135 ±11) 和(166 ±4) mm Hg,说明肾脏交感神经在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压中起重要作用。
Alexander 等通过母鼠子宫低灌注法构建出低出生体质量幼鼠高血压模型,幼鼠10 周龄时随机分为双侧肾脏去神经组和假手术组,12 周龄时两组平均动脉压分别为(125 ±3) 和(145 ±4) mm Hg ( n = 7) ,交感神经去除组血压明显下降( P < 0101) 。
Huang 等采用胰岛素持续泵入法建立SD 大鼠高血压模型,观察到双侧肾脏去神经组大鼠血压明显低于假手术组。Krum 等 利用转基因技术构建幼猪高血压模型,采用经皮双侧肾脏交感神经射频消融术去除双侧肾脏交感神经,与假手术组相比,手术组血压明显下降,且血中儿茶酚胺浓度明显下降。
上述实验在不同高血压模型中均观察到去除双侧肾脏交感神经可以明显降低血压,其共同机理可能就是通过去除肾脏交感神经降低血中儿茶酚胺浓度。
另外,大量动物实验还发现阻断肾脏交感神经传出神经不仅对血压,而且对慢性交感神经活动过度引起的器官特异性损伤有积极影响。
2、交感神经去除术治疗高血压的临床探索
基于上述理论,早在现代药物疗法问世之前,交感神经去除术就被视为治疗高血压的一种方法。1941年,Grimson 等 就开始尝试腰、腹交感神经节切除术治疗顽固性高血压,并取得了一定的疗效。
之后又陆续开展了多种交感神经节切除术式。虽然在降低患者血压方面取得了满意的疗效,但长期随访却发现:简单的交感神经节切除术的死亡率和术后发病率均较高,并伴有严重的长期并发症,包括肠道、膀胱、勃起等功能障碍以及严重的体位性低血压等。
因此,交感神经去除术治疗顽固性高血压因为弊大于利而未能在临床普及。尽管如此,选择性交感神经去除术仍然是令人感兴趣的治疗策略。
3、肾交感神经射频消融
2009 年4 月, Krum 等报道了经皮导管肾脏交感神经射频消融术治疗顽固性高血压的新技术。该方法通过射频消融术切断肾脏交感神经,且不影响其他腹部、骨盆或下肢神经支配,达到了在降压的同时避免严重并发症的目的。
该研究中患者的入选标准:尽管已用3 类降压药(包括利尿剂) 治疗,但诊室收缩压仍≥160 mm Hg ,或证实对治疗不能耐受。
肾小球滤过率≥45 mL/ (min ・1173 m2 ) 。排除标准:继发性高血压,1 型糖尿病,肾血管异常。
开始时入选50 例患者,后5 例患者由于解剖学(主要为双肾动脉系统) 原因被剔除,所以接受手术治疗的共45 例。
研究终点为围手术期及长期安全与诊室血压水平。手术方式是通过将治疗导管植入双侧肾动脉,然后用≤8 周的射频能量断续消融各2 min ,消融部位为肾动脉内沿轴向旋转分割的6 个区域内。
在消融期间,由导管系统监控尖端温度和阻抗,根据预定公式改变射频的发射量。其中10例患者在射频治疗前和治疗后15～30 d 接受同位素稀释法测定双侧肾脏交感神经的去甲肾上腺素释放量,结果显示,治疗后去甲肾上腺素释放量平均降低47 ％ ,证实了射频消融对肾脏交感传出神经的去神经效应。
术后随访发现,手术的降压效果在第1 月就很明显,第3 月时更加明显,一直持续到以后的多次评估,治疗后1 、3 、6 、9 、12 月的血压分别下降14/ 10 、21/ 10 、22/ 11 、24/ 11 和27/ 17 mm Hg。
45 例患者仅1 例出现肾动脉剥离(经肾动脉支架处理后治愈),未发现其他并发症。该研究表明:经皮导管肾脏交感神经射频消融术操作简单,并发症少,能使顽固性高血压患者血压显著而持续降低,是一种新颖、简单、有效的治疗顽固性高血压的方法。
4、肾交感神经射频消融的不足与展望
目前经皮导管肾脏交感神经射频消融术治疗顽固性高血压仍处于探索阶段,Krum 的研究本身也存在着某些不足:
①该研究侧重于新技术报道,其样本量不足且没有设立对照组,研究中仅部分患者采用了动态血压作为疗效的判断指标,没有去甲肾上腺素等指标的检测。
②研究中的入选标准过于简单,没有排除假性高血压、白大衣高血压等。
③是否所有顽固性高血压患者都适合接受该手术治疗还不清楚。虽然肾交感传出和传入神经对于诱发和保持系统性高血压起着决定性作用,但部分学者认为这并不适用于所有高血压患者。
④研究中尚缺乏对安全性的长期随访。尽管有以上不足,但采用介入手段选择性切除交感神经无疑为顽固性高血压的治疗提供了非常好的思路。
经皮导管肾脏交感神经射频消融术治疗顽固性高血压尚需要开展很多研究工作。主要是其疗效及安全性需要前瞻性随机临床试验验证,其次是手术适应证的筛选,除了顽固性高血压外,血浆血管紧张素Ⅱ、心钠素、脑钠素、醛固酮等临床检验指标是否可纳入适应证尚待进一步研究。
最后是其禁忌证的筛选及副作用的处理,这些都需要大量的动物实验及临床试验来进一步的研究和发现。虽然该方法不能作为顽固性高血压的一线治疗,但可以作为药物疗法的有益补充。
我国目前心血管的介入治疗已非常普及,广大介入医师也熟练掌握了射频消融技术,如果该治疗方法被证实有效且具有良好的安全性,将有着广泛的应用前景。
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