肿瘤免疫治疗为什么需要基因检测？是不是所有的病人都需要做基因检测？

科普

肿瘤免疫治疗

为什么需要基因检测

PART1

知己：免疫治疗部队

01.护卫军

T细胞：

特种兵，擅长单挑。

它们是单兵武器，战斗力强，每个T细胞只锁定一类坏蛋；因此人体有很多的T细胞，足以识别各式各样的肿瘤细胞或外来病毒。

B细胞：

集团军，擅长群殴。

T细胞作为特种侦察兵发现了恐怖分子，会通过无线电通知集团军，然后B细胞就开始集结。

NK细胞：

自然杀伤细胞，巡逻队。

主要任务就是亡羊补牢——消灭那些已经被病毒感染的细胞，从而把病毒消灭在“摇篮”中。另外，身体里面的肿瘤细胞也是它们追杀的对象。

02.情报侦查员

• 树突状细胞——战场上的情报侦查员。树突状细胞外形独特，就像一个个张牙舞爪的树妖。平时，在身体各处到处转悠 

• 一旦发现肿瘤的碎片线索，它们就会猛扑上去，将其迅速吞食，之后在体内对这个肿瘤进行加工，提取肿瘤的特征“碎片”

• 然后把这个碎片扛在自己肩上，然后，它们开始长途跋涉，去寻找并联络可以对付这种肿瘤的特种部队T细胞。

• 特种部队T细胞拿到信息后即刻出征，大举灭杀肿瘤细胞。

03.治安部

粒细胞：

白细胞中数量最庞大的一支，类似于社会中的警察。维持常规的保卫工作，分为中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。

03.清扫队

巨噬细胞：

是人体的清道夫。

一直在为我们的身体做清洁工作，它们会吞掉那些进入肺里面的细小尘埃。正是因为巨噬细胞的辛勤劳动，我们的肺才不至于被无数的尘埃污染。它还会吞掉那些死去的细胞，比如死去的红细胞等。如果忙不过来，巨噬细胞还会召唤它的很多同伴，一起来战斗。

PART2

知彼：肿瘤“免疫逃逸”

免疫清除及免疫平衡

在我们的社会中，经常会出现一些坏蛋，有从外面来的外星品种（细菌病毒），有我们内部的不良分子（瘤细胞）。

不过我们的社会制度完善，免疫系统大军维持着社会和平，它们会扫黑除恶，我们称之为“免疫清除”。

绝大部分的时间里，尽管有不法细胞，但是它们也掀不起什么风浪，人体太平盛世，我们称之“免疫平衡”

免疫逃逸机制

假如我们是肿瘤细胞，会想方设法逃避免疫系统的追杀，甚至是反杀。

“免疫刹车” PD-1/PD-L1

为保护正常机体细胞不被免疫系统误伤，Treg会及时发挥免疫抑制作用。这就是“免疫刹车”PD-1/PD-L1（程序性死亡-1/程序性死亡配体-1）通路：正常生理状态下，随着T细胞活化，其表面一种称为PD-1的分子便会增加；与此同时，“情报侦察员”APC上的PD-L1在细胞因子刺激下也会明显增加。

PD-1是T细胞上的刹车，PD-L1则是APC上按刹车的触角，使得激活的T细胞重新回到“冷静”状态。也称为“免疫检查点”。

一些狡猾的肿瘤细胞有样学样，长出较多类似APC上的PD-L1，按下免疫“刹车”，使得T细胞处于休眠状态。从而逃脱T细胞的识别与查杀，并以此获得喘息机会，肆意繁衍、增殖。

免疫治疗的靶点是免疫细胞而不是肿瘤细胞

T细胞被肿瘤细胞上的PD-L1蒙蔽后，要想重新唤醒T细胞，就需要免疫药物（IO）出马了。

免疫药物能够“锁死” T细胞的“刹车系统”，插足肿瘤细胞和T细胞，抢先跟T细胞上的PD-1对上暗号，这样肿瘤细胞就无法迷惑T细胞，撕开肿瘤细胞的伪装，从而使T细胞能够准确的识别肿瘤细胞，对其进行剿灭。

PART3

百战：免疫系统“七步杀”

步骤1：抗原释放

周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程，这些抗原记录了癌细胞独有的特征，类似于癌细胞的“身份证”。

步骤2：抗原呈递

这一步，巡逻兵——抗原呈递细胞（比如树突细胞）会捡取癌细胞留下的“身份证”（抗原），并将它们送至局部引流淋巴结。

步骤3：致敏和激活

然后，抗原呈递细胞将癌细胞的“身份证”（抗原）交给T细胞军团。T细胞军团是嫉“癌”如仇的，看到“身份证”恨不得立马将它们碎尸万段。

步骤4：T细胞迁移

周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程，这些抗原记录了癌细胞独有的特征，类似于癌细胞的“身份证”。

步骤5：T细胞入侵

这一步，巡逻兵——抗原呈递细胞（比如树突细胞）会捡取癌细胞留下的“身份证”（抗原），并将它们送至局部引流淋巴结。

步骤6：T细胞识别

然后，抗原呈递细胞将癌细胞的“身份证”（抗原）交给T细胞军团。T细胞军团是嫉“癌”如仇的，看到“身份证”恨不得立马将它们碎尸万段。

T细胞杀伤

周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程，这些抗原记录了癌细胞独有的特征，类似于癌细胞的“身份证”。

免疫治疗假性进展

但免疫治疗的现实总不是那么完美，患者本来满怀期待的接受了免疫治疗，坐等肿瘤缩小、消失。可治疗后肿瘤体积不小反大，其实，这是一种假象，称为假性进展。

出现这种情况是因为注射PD-1/L1药物后，人体免疫系统被激活，免疫细胞大量聚集到肿瘤病灶。

这其实是个好现象，越多的免疫细胞涌入就意味着肿瘤会更大概率的被消灭

PART4

不殆：基因检测是治疗获胜的法宝

01.检测与治疗

化疗是轰炸机、大炮的覆盖性轰炸，对着肿瘤狂轰滥炸，虽然有效的杀敌，但不可避免的杀伤人体的正常细胞，属于杀敌一千自损八百，因此化疗的毒副作用比较强。不仅如此，有些肿瘤细胞也会从化疗的攻击中逃脱并存活下来。

靶向治疗针对与癌症相关的特定分子进行精准击杀，就像战场上的狙击手，但靶药必须有靶点才能起作用，就像一把钥匙开一把锁，所有的靶向药物都有特定的适用患者，只有携带了特定基因变异的患者才有更好的治疗效果，如果错用靶向药物，可能疗效不显著，甚至会延误治疗、加速病程恶化。 

因此，靶向治疗前必须做基因检测，以确定靶点，来对应使用靶向药。

02.肿瘤免疫治疗分子标志物（Biomarker）

靶向药跟靶点是一一对应的关系，像一把钥匙只能开一把锁。

免疫治疗的正相关指标是多元化的，而且还在不断的开发中，有如何一个指标阳性，都可以使用免疫治疗。

03.基因检测是制胜法宝

PD-L1：

FAD获批的生物标志物有PD-L1、 TMB 、MSI-H/dMMR，是证据等级最高，研究最透彻，临床专家最认可的。

PD-L1表达检测的金标准是免疫组化，但没有组织样本的时候，也可以通过基因检测来筛查。

当检测到PD-L1高表达时，说明肿瘤细胞伪造了大量的PD-L1来蒙蔽了大批量的T细胞，所以当免疫治疗药物解除伪装时，大批量的T细胞能够高效的杀伤肿瘤细胞。

因此PD-L1表达越高，免疫治疗效果越好。

TMB：

TMB 的定义是：肿瘤基因组编码区平均每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。

TMB可以通俗理解为基因突变的个数 。

TMB必须使用二代测序的大panel才能进行分析。

MSI/MMR：

MMR（错配修复）：在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式；主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对。

MMR相当于盖房子的瓦匠，如果有砖头放错了，需要进行修理。

如果MMR发生突变，则失去了修复的功能，基因错配积累过多后，会导致基因破碎，这就是微卫星不稳定（MSI）

dMMR（MMR 表达缺失）=MSI-H（微卫星高度不稳定）=4 种MMR 蛋白任一表达缺失。

MMR 表达缺失）=MSI-H（微卫星高度不稳定）=4 种MMR 蛋白任一表达缺失。

正负相关因子（必须通过基因检测实现）：

04.基于分子标志物的肿瘤个体化治疗已成为肿瘤的必然发展趋势

05.精准医疗有望显著提高肿瘤患者生存获益

进入精准医疗时代，靶向治疗/免疫治疗显著提高患者生存期，将恶性肿瘤变为慢性病及追求根治不再是梦想

癌症由基因突变导致，但每个患者体内的基因突变情况不同，很难将同一套方法用在所有患者身上，因此临床中也越来越倡导“个体化诊疗”。

“医生，我能吃靶向药吗？”

“医生，我这个癌症，会遗传吗？”

这些问题的答案，可能就藏在基因检测里。

就像庞大的医院体系包含不同的专科一样，基因检测在不同癌种诊疗过程中的作用也各不相同。

究竟哪些人需要做基因检测？收好这份“微型指南”，知己知彼，百战不殆！

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邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。对胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微信公众号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍三本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。

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来源：求臻医学；泛生子基因