分枝杆菌是细菌中重要的一类，属放线菌目、分枝杆菌科，主要包括结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis complex，MTC）、麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae）和非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobarteria，NTM）[1-2]。其中非结核分枝杆菌（也称非典型分枝杆菌）在我们周围的环境包括水、土壤、动物、植物、乳制品和其他食品中无处不在。目前已鉴定出190多种NTM[3]，，主要包括海分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等。NTM可以侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官，并可引起全身播散性疾病[4]。
《伯杰氏系统细菌学手册》根据NTM的生长速度将其分为快速生长型和缓慢生长型。Runyon分类法根据该类菌群在试管内的生长温度、生长速度、菌落形态及色素产生与光反应的关系等，将其分为4组。前3组为缓慢生长分枝杆菌，第4组为快速生长分枝杆菌，国内目前多以两种分类法相结合[5]，见表1。
目前已报道的可引起肺部疾病的缓慢生长和快速生长NTM种类见表2。表2 可引起肺部疾病的缓慢生长和快速生长非结核分枝杆菌种类[5]随着分子生物学技术的进展，NTM菌种分类更加细化和完善。目前已经证实，MABC由3个亚种组成：脓肿分枝杆菌脓肿亚种、脓肿分枝杆菌马赛亚种和脓肿分枝杆菌博莱亚种。MAC是新发现的菌种或亚种最多的分枝杆菌，包括鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、奇美拉分枝杆菌、马萨分枝杆菌、副胞内分枝杆菌、哥伦比亚分枝杆菌、奥尔胡斯分枝杆菌、伤口分枝杆菌、罗讷河口分枝杆菌和蒂莫内分枝杆菌等。鸟分枝杆菌又分为4个亚种：鸟分枝杆菌鸟亚种、鸟分枝杆菌副结核亚种、鸟分枝杆菌森林亚种和M. avium subsp. Hominissuis (MAH)。随着基因分型技术的不断完善，新的NTM菌种及亚种还将不断被发现，Derek T等人对2018至2019年期间从人类或与人类疾病相关的NTM新物种做了综述[7]。表3 2018-2019年分离与人类或人类疾病相关的分枝杆菌新物种[7]NTM是一种广泛存在的环境分枝杆菌，人和某些动物均可感染，水、土壤以及灰尘是主要传染源。由于大多数国家NTM病的报告不是强制的，NTM感染和发病鉴别也很困难，众多因素导致NTM病的流行病学研究较为困难，据报道NTM病的发病率和患病率在一些国家和地区呈增加趋势，甚至超过了结核病的发病率和患病率。我国历次的结核病流行病学调查资料显示，NTM的分离率由1979年的4.3 %上升至2000年的11.1 %，到2010年的 22.9%，NTM病呈明显上升态势。NTM病增加的原因尚不清楚，可能与实验室培养技术与方法的改进、临床医生对NTM病认识的提高、人口老龄化、免疫抑制人群增多、长期服用抗菌药物及免疫抑制药物、环境暴露的增加（如热水器的广泛使用以及与淋浴器气溶胶接触）以及存在人与人之间的传播等有一定的关系。宿主因素：有肺部基础疾病的人群更易患NTM肺病，如肺结核、支气管扩张、慢阻肺、囊性纤维化、尘肺、原发性纤毛运动障碍、过敏性支气管肺曲霉病、胸廓畸形、胸部肿瘤及肺移植术后等。药物因素：免疫抑制剂、阿奇霉素、某些吸入性抗生素、质子泵抑制剂等药物的应用可使患者易患NTM病。环境因素：在土壤、室内游泳池、热水浴缸、海岸沼泽排水系统、室内加湿器和淋浴器的气溶胶以及农村、花园、盆栽土壤扬起的灰尘中均可能含有NTM。既往观点认为NTM病一般不会从动物传染给人以及人传人，人或动物可从环境中感染NTM而患病。水和土壤是NTM病的重要传播途径，因NTM在环境中广泛存在，通常难以确定患者菌株的具体来源。由于NTM病患者可长期排菌，理论上也存在感染他人的可能。NTM在环境中广泛存在，但不同种NTM的致病性不同。通常来说，临床样本中分离到MAC、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌及海分枝杆菌等，有致病的可能性。而戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌及土分枝杆菌等一般不致病或致病性弱，分离到该菌株可能为污染或短暂的定植。另外，由于NTM在自然界的分布受到温度和湿度等多种因素影响，NTM的分布具有地域差异。总体来看，MAC在全球各大洲均为主要的菌种。NTM通过呼吸道、胃肠道、皮肤等途径侵入人体后，其致病过程与结核病相似：（2）修饰宿主的免疫反应使宿主能够控制但不能根除细菌; （3）能够在宿主中相对不活跃地持续存在而保留被激活的潜力[9]。机体抗NTM免疫反应分子机制还未完全阐明。在NTM感染开始时，中性粒细胞捕捉并杀灭大部分NTM，剩下的 NTM被巨噬细胞吞噬并在巨噬细胞内生长繁殖，在溶酶体酶的作用下部分NTM被溶解，其抗原产物及其菌体成分被运送至局部的淋巴结，在此通过一系列途径激活多种效应细胞释放多种细胞因子，从而产生 CD4 T 细胞等介导的免疫反应 (cell-mediated immunity, CMI)和迟发型变态反应 (delayed-type hypersensitivity, DTH)。CD4 T 细胞主要分泌 IFN-γ和 IL-12等，激活巨噬细胞杀灭NTM，而自然杀伤细胞也可通过产生IFN-γ，在NTM感染早期活化及增强机体的天然与获得性免疫反应中起重要作用。来自肺内和肺外的标本，如痰液、诱导痰、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液、肺活检组织、淋巴结活检组织、肝脏活检组织、肾脏活检组织、脾脏活检组织、血液、骨髓分泌物、体液和粪便等。推荐用荧光染色法的涂片显微镜检查，萋尼染色阳性率较低。某些快速生长型分枝杆菌，与结核分枝杆菌相比不耐受酒精脱色过程，易于出现假阴性结果。虽然个别NTM菌种可能会呈现比较特殊的抗酸菌形态，但单独依据涂片显微镜检查不能完全鉴别结核分枝杆菌和NTM。固体培养和液体培养均可用于NTM的培养，二者联合使用可以提高培养的阳性率。液体培养的阳性率更高，尤其是对快速生长型分枝杆菌。固体培养基上获得大量菌落往往提示有临床价值，如果仅有零星菌落存在，多意味着污染或是无临床价值的一过性定植。缓慢生长型分枝杆菌培养一般需要 2-3周才可在固体培养基上形成肉眼可见的菌落。传统检测方法耗时长，菌种鉴定困难，临床应用局限性较大，分子生物学如PCR、mNGS等技术的大力发展可对非结核分枝杆菌进行快速准确地鉴定分析，在NTM菌种鉴定方面展现出独特的优势和广泛的应用前景。mNGS可以很高效的进行菌种鉴定分型，也可用于追踪由NTM引起的特定人群中的传播。随着mNGS技术的日益普及以及费用的降低，其在NTM病的诊断中将发挥越来越大的作用[10]。Cui-Lin Shi等研究报道对110名疑似肺结核的BALF或痰液样本进行mNGS、培养、AFS染色和Xpert检测，评价mNGS在BALF样本中区分肺结核和非肺结核社区获得性肺炎的效能，结果显示mNGS对可识别非肺结核组22例NTM感染病例中的14例，mNGS在3天内鉴定出67.23%的感染病例，而常规方法90天以上鉴定出49.58%的感染病例[11]。NTM病为全身性疾病，主要侵犯肺组织，全身各个器官系统皆可罹患。NTM的临床表现与结核病相似，包括全身中毒症状和局部损害。在无菌种鉴定结果的情况下，NTM病可长期被误诊为结核病及支气管扩张等。NTM病因感染菌种、受累组织和器官不同，其临床表现各异。
NTM肺病：NTM肺病发病率最高，引起肺部病变的NTM菌种种类繁多，还可出现2种及以上的NTM菌种同时感染的情况。NTM肺病是慢性病，可发生于任何年龄，女性患病率明显高于男性，老年人居多，绝经期妇女最为常见，大多数患者肺部已有基础疾病。NTM肺病的临床症状和体征与肺结核极为相似，全身中毒症状等较肺结核轻。多数人发病缓慢，常表现为慢性肺部疾病的恶化，也可有急性发病；主要症状为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、气急、盗汗、低热、乏力、消瘦和萎靡不振等。
NTM淋巴结病：NTM淋巴结病多见于儿童，是儿童中最常见的NTM病。近年来NTM 淋巴结病呈增多趋势，在某些国家该病的发生率已超过结核性淋巴结炎。
NTM皮肤病：NTM可引起皮肤及皮下软组织感染。NTM皮肤病开始表现为局部皮肤发红、肿痛和硬结，持续1-2年；接着形成皮下及软组织脓肿并破溃，脓肿为冷脓肿，脓液较为稀薄，干酪样坏死物较少，甚至侵犯局部骨与关节组织，造成骨质破坏；病变进展与愈合交替，此起彼伏，长期迁延不愈。
播散性NTM病：播散性NTM病免疫功能受损患者常见，HIV感染的个体最多见。播散性NTM病很少累及免疫功能正常人群。播散性NTM病可表现为播散性淋巴结炎、皮肤病变、骨病、肝病、胃肠道感染、心内膜炎、心包炎及脑膜炎等。
其他NTM病：NTM还可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、骨和骨髓、牙龈、泌尿生殖系统、眼部、胃肠道等部位病变。
表4 常见NTM病及其主要致病菌种
大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物均耐药。对于症状较轻微，胸部影像学表现为病灶较局限，经过动态随访变化不明显，且药敏试验结果为广泛高度耐药，仅依靠目前的药物难以取得理想疗效，或耐受性较差的高龄NTM肺病患者可不给予抗分枝杆菌治疗。
- 确诊的NTM病需要进行抗分枝杆菌治疗，尤其是痰抗酸染色阳性和（或）影像学有空洞的NTM肺病。
- 由于NTM的耐药模式因菌种不同而有所差异，所以治疗前的分枝杆菌菌种鉴定和药敏试验结果十分重要。
- 尽管药敏试验结果与临床疗效的相关性目前尚难以确定，但对于已经明确的相关性，如大环内酯类和阿米卡星耐药与MAC病和脓肿分枝杆菌病疗效相关性、利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病疗效相关性，在制定NTM病化疗方案时应根据这些药物的药敏试验结果选用药物。
- 需对所有纳入NTM病治疗的患者积极开展药物安全性监测和管理，及时发现、处理抗NTM药物的不良反应。
克拉霉素、阿奇霉素、乙胺丁醇、阿米卡星、环丙沙星、莫西沙星、利福平、利福布汀、异烟肼、头孢西丁、利奈唑胺、氯法齐明、替加环素、亚胺培南/西司他丁、多西环素、米诺环素、复方磺胺甲噁唑等药物对常见NTM敏感。[1] Sarro YD,Kone B,Diarra B,et al. Simultaneous diagnosis of tuberculous and nontuberculous mycobacterial diseases Time for a better patient management[J]. Clin Microbiol In-fect Dis,2018,3(3).[2] Xu K,Bi S,Ji Z, et al.Distinguishing nontuberculous mycobacteria from multidrug-resistant mycobacterium tuberculo-sis,China[J].Emerg Infect Dis,2014,20(6);1060-1062.[3]ChungJ, Ince D, Ford BA,et al. Cutaneous infections due to nontuberculosis mycobacterium: recognition and manage-ment[J].Am J Clin Dermatol,2018,19(6):867-878.[4]唐神结,高文.临床结核病学.北京：人民卫生出版社,2011：700-709．[5]中华医学会结核病学分会，《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会.非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志.2012.35（10）∶527-580.[6]王睿，李聪然.非结核分枝杆菌感染特点与药物选择研究进展[J]. 国际呼吸杂志.2006.26(4):280-282.[7]Derek T. Armstrong,Nicole Parrish.Current Updates on Mycobacterial Taxonomy, 2018 to 2019[J].J Clin Microbiol,2021,59:e01528-20.[8]中华医学会结核病学分会，《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会.非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志.2020.43（12）∶918-946.[9]谢建平,乐军等.结核分枝杆菌的致病机理[J].生命科学.2002.14(3):182-185.[10]Appak 0, Turkel S, Esen N, etal. Comparison of polymerase chain reaction-restriction enzyme analysis method and DNA sequence analysis results in the identification of non-tuberculous mycobacteria [J]. Acta Microbiol Immunol Hung, 2018, 65（4）：515-527.[11]Cui-Lin Shi，Peng Han，etal.Clinical metagenomic sequencing for diagnosis of pulmonary tuberculosis[J].Journal of Infection，2020,81(4):567-574..
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
