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2018年，国内第一只免疫药物--欧狄沃，在国内上市。同年底，免疫治疗的创始人詹姆斯·艾利森(James P. Allison)教授和日本京都大学的本庶佑(Tasuku Honjo)教授，获得诺贝尔生物学进步奖，表彰对人类疾病的巨大贡献。同一时间，对于免疫治疗的宣传铺天盖地，包括美国前总统卡特的黑色素瘤曾用PD1实现临床治愈，更加给这个最新的治疗手段加上了更加神秘的色彩，甚至给了很多患者治愈的希望。现在已经时隔近5年了，免疫治疗到底带给癌症患者哪些获益，这个新的治疗手段是否还会有新的突破呢？
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免疫治疗的原理
PD1从原理上来说，并不是一种药，它并不能杀灭肿瘤细胞，而是唤醒自体免疫T细胞来对抗肿瘤细胞，说它是一种催化剂更加合适，因此免疫治疗是一种广谱治疗方案，理论上他可以适用于全身任何癌种。然后我们再来看靶向治疗，倘若靶向治疗不发生耐药，通过靶向治疗就已经可以治愈癌症了，但是靶向治疗的靶点是突变的基因，而针对突变基因进行长期刺激和作用，就一定会产生其他的旁路突变，从而引起耐药。而作为免疫治疗来说，因为他一种不改变基因的治疗方式，就不会带来基因的旁路突变，从而在原理上不会产生耐药。但是，随着治疗经验的不断加深，免疫治疗被证实还是会出现不同程度的耐药，当然免疫耐药的发生时间，会比靶向明显更长。
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免疫治疗已经带给患者哪些获益
在免疫治疗之前，化疗和靶向是癌症患者最常用的治疗手段，但是化疗副作用大，而靶向治疗过分依赖基因检测，如果没有基因突变的患者就只能采用常规的放化疗方案，所以免疫治疗的出现，为靶向治疗效果不好的患者，提供了另外一条治疗途径。例如传统的肝癌，肺癌，肾癌，黑色素瘤，都是免疫治疗的获益群体。
另外像一些没有靶向药可用的，胆管癌、宫颈癌、小细胞癌、头颈部癌等，这些癌种本来就没有靶向药可以用，免疫治疗的出现给这些小癌种一些新的希望。
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免疫治疗会耐药吗？
免疫治疗也是会耐药，目前已知的免疫治疗耐药主要是通过肿瘤遗传学改变，信号通路调节控制的机制改变，从而改变自身蛋白质的表达，破坏之前建立起来的免疫识别机制，进而逃离免疫治疗，表现出对于免疫治疗药物的耐受。
内在耐药机制：
1. MAPK信号通路激活，产生VEGF和IL-8，抑制效应T细胞招募和功能。
2. PTEN突变或缺失，PI3K信号通路激活，是免疫检查点抑制剂耐药的重要机制。
3. WNT/b-catenin表达激活，减少DC细胞和T细胞浸润，肿瘤产生非T细胞炎症。
4. IFN-γ受体下游的JAK1和JAK2突变，从而阻止信号传递，肿瘤PD-L1表达下调，从而表现为耐药。
外在耐药机制：
1. 调节性T细胞
2. 髓系抑制细胞
3. M2型号肿瘤相关巨噬细胞
耐药的机制相对复杂，我们在这边就不对专业术语进行过多的解释，用白话来说一个结论就是：免疫也可能会耐药，耐药的机制相对复杂，除了取决于自身的情况，还取决于一些外在的因素。
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如何克服免疫耐药提高有效率
之前我们说过，免疫单药的缺点是有效率低，目前围绕免疫治疗提出了很多治疗方案，目前主流的有以下几种：
1. 免疫联合化疗：这个是目前最常用的临床治疗方案，通过免疫联合化疗改变肿瘤微环境，增加免疫的有效率，同时克服免疫的耐药。但是很多用过的患者也许能够体会到，这个方案或许能够增加有效率，但是对于耐药时间增加并不明显，因为很难衡量到底是免疫的效果还是化疗药物的效果。
2. 免疫联合抗血管生成抑制剂：通过联合例如贝伐单抗，卡博替尼，阿西替尼，仑伐替尼，安罗替尼等抗血管生成抑制剂，来改变肿瘤微环境，使得免疫细胞更好的杀灭肿瘤细胞。抗血管生成抑制剂虽然是靶向药，但是他不针对个别靶点，因此他和免疫治疗一样，具有广谱的效果。仑伐替尼 K药的数据如下：
3. 免疫联合溶瘤病毒：溶瘤病毒是目前在国内临床赛道中十分拥挤的一个方案，源自于从2019年起，近几年的WCLC肿瘤大会等世界级会议中，对于免疫治疗 溶瘤病毒均有很好的临床数据，去年开始，国内众多药厂均在溶瘤病毒领域发力，主要针对一些实体瘤，包括肺癌，黑色素瘤，肝癌，甲状腺癌等，临床数据同样很给力，如果大家考虑参加溶瘤病毒的临床，可以联系我们，现在很多项目组已经需要排队了，我们这边还有几个项目组还有位置，需要入组的尽快联系哦。
4. 双免疫（免疫双抗）：这个方案我们已经很多次提出，在肾癌、黑色素瘤、肠癌、肺癌等领域均有很好的临床数据，甚至可以说是目前临床治愈率最高的方案之一，具体可以参考我们之前的文章：逸沃（伊匹木单抗）中国上市，全球唯一CTLA4抑制剂，带来临床治愈的希望！
5. 免疫联合γ激动剂：这个和溶瘤病毒一样，都是此前在国外有很好的临床数据，现在在国内也有不少厂家在这个领域开展临床试验，主要针对一些实体瘤，和溶瘤病毒一样，虽然免疫联合γ激动剂有不少I期的项目组，但是因为在国外已经是相对成熟的临床，并不是盲目的开展0到1的研发，所以大家也不必担心参加临床可能出现的风险。
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进口国产的免疫药物有区别吗?
目前国内几乎没有设置过国产免疫和进口免疫单药的头对头临床试验来证明他们的区别，但是从很多患者的反馈来看，国产免疫和进口免疫数据上还是有比较明显的区别。已经上市的免疫治疗药物有以下几种：
虽然种类很多，但无非就是分为PD1、PDL1、CTLA4抑制剂三大类。下列临床数据，奠定了免疫治疗的地位和基础，但目前全球公布的数据来说，都仅限于进口免疫治疗，甚至国内的临床设置中，会把国产免疫联合化疗，和进口免疫单药的数据进行对比。
例如对于肺癌来说K药是目前唯一一个临床上可以改善五年生存率的PD1抑制剂，对于肺癌来说，如果PDL1高表达的，首推K药，甚至可以单药使用，而国产的PD1联合免疫甚至都未必比得上K药的单药。
K药的临床数据：
KEYNOTE-024 研究作为首个证实免疫单药一线治疗胜过化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的 III 期临床研究，结果显示，截至 2020 年 6 月 1 日，中位随访时间为 59.9 个月，帕博利珠单抗组和化疗组的中位总生存期（OS）分别为 26.3 个月和 13.4 个月（HR = 0.62；95% CI：0.48～0.81），5 年生存率分别为 31.9% 和 16.3%。
在 KEYNOTE-024 研究中患者的 5 年生存率超过30%，意味着在 PD-L1 TPS ≥ 50% 人群中，使用帕博利珠单抗一线单药治疗，约有 1/3 的患者能够持续生存超过 5 年以上。而不是只停留在 50% 的患者在帕博利珠单抗治疗后生存了多长时间。在肺癌有望变成慢性病的时代，长期生存率这一指标变得尤其重要，只有这样我们才知道让肺癌真正成为慢性病的患者比例。从这个角度来说，长期生存率，特别是超过 5 年以上的生存率比中位 OS 更加重要。
在 PD-1/PD-L1 药物井喷的当下，国内外已有多个 PD-1 单抗获批晚期 NSCLC 一线治疗适应症，但均为联合化疗，且仅有帕博利珠单抗获批单药一线治疗适应症。
另外对于黑色素瘤和肾癌来说，最好的免疫治疗方案是双免疫O Y，即：欧狄沃联合伊普木单抗，只有这两个药才能叫做免疫治疗的创始，也是当年获得诺贝尔生物学奖的人参与研制的仅有的两款免疫药。
O药 Y药联合方案在2018年被美国FDA批准用于一线治疗中高危晚期肾细胞癌。临床试验显示，O药 Y药一线治疗晚期肾癌，有效率达到42%。但是目前在国内，伊匹木单抗才刚刚上市，批准的适应症和使用方案还非常有限，同时价格也非常高，虽然通过土耳其等国家的渠道仍然可以省下较多的费用，但仍是一笔不小的开支。另外O Y的方案在结直肠癌、肺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃食管癌均有非常好的效果。
选择的建议：
现在很多国产免疫药物为了抢占市场，已经先一步进入医保，但是对于患者来说，国产免疫的数据效果，相比进口还是有很大的差别，如果经济条件好的话，当然建议选择进口的免疫。如果经济条件有限，在靶向方面甚至可以适当选择便宜一些，把钱省在进口的免疫治疗上，可能是能够改变战局的治疗。但是如果经济条件实在有限，那么就只能考虑国产免疫了。
当然我们也同时提供进口免疫药品的一些药代直发的渠道，相比药店的价格会便宜很多，如果经济条件有困难又考虑上进口免疫的患者，可以咨询一下我们。
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