EGFR虽然有多个靶向药，但最终都要面临着靶向耐药、无药可用的难题。特别是在作为保底的3代TKI奥希替尼耐药后的治疗非常棘手。2020新年伊始，奥希替尼耐药处理依然是全球专家共同努力的方向。小编就给大家整理奥希替尼耐药机制及解决的最新总结，八大方案，任君选择。
奥希替尼耐药机制分析
2020年发表在外文的一项研究分析了62例奥希替尼耐药的患者，其中27例为一线耐药（初治用奥希替尼），另外35例为后线耐药（EGFR靶向耐药后才用奥希替尼）。一线使用奥希替尼患者的中位TTD（停止治疗时间）为13.6个月，后线使用奥希替尼的中位TTD为15.2个月。
1. 一线使用的耐药机制
治疗前最常见的共突变为TP53（70%），其他还有EGFR扩增（33%）、CDKN2A/B确实（15%）。耐药后，有41%患者发现获得性基因异常。在EGFR通路上只发现EGFR G724S突变（4%）和EGFR扩增（4%），其他耐药性机制包括MET扩增（7%）、MET H1094Y突变、KRAS G12A突变（4%）、TRIM24-BRAF融合（4%）和RUFY2-RET融合（4%）。有15%患者出现病理转化，包括4%小细胞转化、7%鳞癌转化。
2. 后线使用的耐药机制
25例患者分析了耐药机制，发现耐药后可出现T790M缺失的情况。其中C797X占了29%（C797S=9，C797G=1）、EGFR扩增6%、EGFR SV768IL3%。EGFR之外的通路激活包括AGK-BRAF融合（3%）、MET14外显子异常（3%）、MET扩增（6%）及KRAS G12D（3%）突变，这四者合并有T790M缺失。；另外还有合并T790M突变的ALK融合（6%）及HER2 Y772_A775dup（3%）。病理学转化的有小细胞转化6%、鳞癌转化9%。
3. EGFR19DEL和L858R的耐药机制差别
两者相比，19del更多出现病理学转化及C797X突变，具体可参见下图。
方法一：
缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗或者加上抗血管生成药
研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：
③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。
另外，在奥希替尼缓慢耐药时也可以加上抗血管生成药，比如阿帕替尼或贝伐单抗，也可以延长PFS（无进展生存期）。
方法二：
做基因检测，找出耐药性突变，针对性给予靶向联合治疗
目前奥希替尼，大家有两种用法，其一是初治就用，这种一线使用后发生耐药的原因还是非常简单的，不会出现T790M突变，主要以C79S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来联合MET抑制剂即可。而另一种就是大部分人目前采用的二线用药（指一代/二代EGFR靶向耐药后，发现T790M突变时用奥希替尼），奥希替尼二线用的耐药背景比较复杂，患者体内的肿瘤细胞经历了多种靶向药物的筛选及诱导，耐药机理五花八门。但是我们的思路还是要由简入繁，首先还是要看一下其内部基因层面上是否发生了继发改变，我们针对继发改变进行相应处理，直接有效。因此，奥希替尼耐药后还是建议大家做一下基因检测。
在AURA3研究的73例使用奥希替尼耐药后的患者中，最常见的机制为EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。所有C797X突变与T790M均为顺式（cis）结构。共有49%患者出现T790M缺失。提示我们奥希替尼耐药后做基因检测要主要盯一下C797S顺反式突变和MET扩增。如果是这两种基因的继发改变，下面提供明确的处理措施。
1.C797S反式突变：
T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。
真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
2.C797S顺式突变：
T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。
一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。
3.继发MET扩增
耐药后出现MET扩增，可以用MET抑制剂联合奥希替尼共同治疗。
比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。
此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。
4.其他靶点的继发性突变
除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。
5.继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药
奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往有不少案例报道。可点击以下链接查看详情。
方法三：
无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼
1.阿法替尼+西妥昔单抗
NCCN指南推荐，阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。一项研究中，126位EGFR突变使用一代TKI靶药（吉非替尼或厄洛替尼）耐药的晚期肺癌患者入组，其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼（40mg/天）+西妥昔单抗（500mg/㎡，每2周）的治疗。结果显示：所有患者的有效率为29%，18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%; P =0.341。
2.安罗替尼
安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示，EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。
3.奥希替尼+耐昔妥珠单抗
今年ASCO大会上公布了奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（EGFR单抗）治疗EGFR靶向耐药后患者的研究结果。在3代靶向药进展后患者中，用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%，PFS为6.4个月。
4.阿法替尼+鲁索替尼
一项1期研究用阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼（已在国内上市）治疗EGFR靶向耐药后的NSCLC患者。30例患者中，有66.7%为T790M阳性。
ORR为23.3%，DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；T790M阴性患者ORR为20%，DCR为80%。中位PFS（无进展生存期）为4.9个月，中位OS（总生存期）为9.6个月。2例用过奥希替尼，1例入组治疗后进展，另一例肿瘤缩小了8%。
研究者推测，奥希替尼联合鲁索替尼可能也对奥希替尼耐药有一定的疗效。
5.其他联合方案
⑤细胞研究发现，奥希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/FOXO3A信号磷酸化，增加BIM表达，实现抗增殖和促凋亡能力。一项研究回顾性分析了奥希替尼联合阿司匹林的45例NSCLC患者情况，发现联合治疗组的PFS竟然优于奥希替尼单药。
方法四：
新靶点药或“四代”TKI（参加临床试验）
1.U3-1402（HER3靶向药）
在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此研发了新药U3-1402。该药最先亮相于今年ASCO大会上，数据振奋人心，并在WCLC大会上进行了数据更新。
Ⅰ期研究纳入了EGFR突变晚期NSCLC患者用U3-1402治疗。在26例可评估疗效的患者中，有6例确认的部分缓解（PR），ORR为23%，22例患者中观察到肿瘤体积缩小，最佳变化百分比中位数为-25.7%（范围-82.6%至13.3%），在有和无脑转移史的患者中都观察的缓解。试验中所有30例患者既往均接受过EGFR TKI治疗，包括28例（93%）接受奥希替尼治疗；15例患（50%）既往接受过化疗。中位随访时间4.5个月。在2019年5月3日数据截止时，共有17例患者仍在接受治疗。重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。
2.JNJ-372（EGFR/MET双抗新药）
JNJ-372为EGFR及cMET双特异抗体。一项1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。
结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。
3.“第四代”EGFR靶向药
近期，正大天晴在全球临床试验官网（clinicaltrials.gov）公示，可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。TQB3804的1期研究（NCT04128085）计划招募30例受试者，口服给药28天，每日一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。
该药除了可以解决奥希替尼耐药，还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。研究显示，该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度）为0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。
另外，还有一个“四代药”JBJ-04-125-02也在研发中，该药对L858R、T790M及C797S（研究未说明是顺式或方式）共突变的肿瘤有很好的抑制作用，并且联合奥希替尼联用可以起到更好的疗效。
方法四：
先转归化疗，灵活用药，可穿插或尝试再挑战奥希替尼
1. 转归化疗及再挑战EGFR靶药
在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效，小编逐一介绍。
① 间插治疗：化疗与靶药轮换治疗
FASTACT-2研究得出，在晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中，使用化疗联合厄洛替尼间插治疗可以延长无进展生存期，其中EGFR突变的患者获益更为显著。另一项前瞻性II期研究发现，在27例患者EGFR靶药获得性耐药后，接受第1天化疗间插第2-16天靶药治疗，疗效较优，有效率为25.9%，中位PFS为7.0个月。
② 化疗后再挑战奥希替尼
临床多个研究发现，EGFR靶药耐药患者，使用化疗后有再次对靶药治疗敏感的现象。一项研究回顾性分析了17例EGFR19/21合并T790M突变患者，奥希替尼再挑战的既往中位治疗线数为5，再挑战奥希替尼（15例可评估疗效）的ORR为33%，DCR为73%。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中1例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解。因此，总体来说，17例患者中共有12例（71%）从再使用奥希替尼中获益。这些患者的中位PFS为4.1个月，中位OS为9个月。
治疗中穿插化疗很有可能根除了奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶药治疗敏感的癌细胞重新生长，逆转乾坤，使患者能再次从奥希替尼治疗获益。
2. 转化小细胞肺癌的治疗：除转归化疗，案例用奥希替尼轮换治疗亦见效
病理类型转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奥希替尼耐药后的患者，发现6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的（提示T790M与小细胞相互独立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群，治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。
这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者，61岁，晚期肺腺癌伴脑转，L858R阳性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗，阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变（组织为腺癌），但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗（卡铂+伊立替康）轮换治疗，在一处病灶发生进展后立即切换另一方案，具体见下图。
方法六：
奥希替尼加量或“脉冲式”特罗凯
适用于无可针对新靶点，通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤，特别是脑软膜转移的患者。
1.奥希替尼加量：一般从80mg/天→160mg/天
BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移患者（既往中位治疗线数=3，都用过EGFR靶药），使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例。结果显示，经确认的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这里举一个案例。下图A及B为奥希替尼增量（80mg→160mg）前后脑软膜的病灶变化，加大剂量后病灶疗效达到部分缓解PR。
2.“脉冲式”特罗凯：
短时间内大剂量给药，临床无统一的给药剂量方案。NCCN指南推荐“脉冲式”特罗凯治疗EGFR脑软膜转移患者。
注：特罗凯标准剂量为150mg/天
方法七：
免疫治疗不做常规推荐，可联合化疗或筛选适用人群
对于有EGFR突变的患者，PD1/PDL1不做常规推荐，原因是这类人群用免疫药物的疗效低，并且容易出现超进展。当然，通过免疫方案的调整及获益人群筛选后，PD1/PDL1对部分EGFR患者也有疗效，小编展示几种方法。
1.免疫+化疗
今年WCLC大会公布了国内君实PD1特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药的研究结果，展现了不错的成绩。该2期多中心单臂研究纳入了EGFR1/2代TKI进展后无T790M突变或奥希替尼进展后的患者，使用特瑞普利单抗240mg/360mg，q3w联合卡铂+培美曲赛治疗6个周期，再用特瑞普利单抗+培美曲赛维持治疗直到疾病进展或不耐受。
结果显示，40例患者12周的确认ORR为32.5%，DCR为85%；2019年7月25日的ORR达到50%，DCR为87.5%。中位PFS为7个月，中位DOR为7个月。
2.PDL1高表达及吸烟的EGFR突变患者是免疫获益人群
ATLANTIC研究结果得出，对于PDL1≥25%的患者，EGFR阳性的患者≥3线用“I”药Durvalumab（PDL1单抗）治疗的ORR为12.2%。
另外，一项意大利的O药（纳武利尤单抗）研究显示，EGFR阳性的经治患者，抽烟vs不抽烟的ORR为20.6% vs 1.9%。两项研究提示，PDL1高表达及抽烟可能是EGFR突变患者使用免疫治疗起效的预测因素。
方法八：
靶向药轮换（民间做法，不做强推荐）
在奥希替尼耐药后，民间还有多个靶向药之间的切换使用方法，通过对不同耐药机制细胞群的轮替杀伤，达到压制肿瘤进展的作用。然而，这种方案未得到临床试验的数据支持，故不做推荐。这里例举两个例子。
奥希替尼耐药模式及基因机制非常复杂，应对方案也灵活多变，有条件的患者在治疗过程中应常做基因检测来指导用药。最后以一张汇总图给大家提供一个目前的整体治疗思路。
参考文献：
Adam J. Schoenfeld et al. Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer.2020
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