近10年，激素受体阳性乳腺癌的无病生存和总生存时间大幅提高，乳腺癌的诊疗从规范走向精准，更多的基础研究快速的转化到临床实践，进展非常迅速。然而，由于大多数激素受体乳腺癌患者接受着长程的治疗，如何使得她们避免过度治疗，获得更好的生存获益，以及减少一系列其它系统的慢性损伤，是当前临床关注的重点。本期【肿瘤资讯】特别邀请到天津医科大学肿瘤医院的曹旭晨教授和王欣教授，深入交流和探讨激素受体阳性乳腺癌的治疗和常见不良反应管理。
天津医科大学肿瘤医院乳腺一科主任
《中国肿瘤外科》杂志编委
卫计委全国肿瘤规范化诊疗专家委员会专家组成员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常委
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
与德国乳腺顶级专家建立了长期合作关系，任德中医学促进会乳腺疾病专业协会中方主席。
天津市肿瘤医院乳腺肿瘤一科行政副主任 主任医师
中国抗癌协会乳腺专业委员会青年委员
《全国卫生产业企业管理协会外科技术创新与推广分会》常委《中华肿瘤防治杂志》的编委
教育部学位评估专家
精准把握单纯内分泌辅助治疗适用人群
曹旭晨教授：以往乳腺癌都是以手术联合化疗为主的综合治疗，而自2000年后提出分子分型的概念，乳腺癌治疗走向了精准治疗时代。根据既往研究提示，HR 、ALN-乳腺癌患者可仅通过单纯内分泌治疗获益，这类患者约占美国乳腺癌总数的50%，而中国这类乳腺癌患者相比美国而言数量略少。具体而言，对于早期乳腺癌患者，若符合HR 、HER-2-、T1-3、N0及原发肿瘤>0.5 cm等条件，则建议考虑Oncotype DX21基因检测。若RS显示低风险（<18分），推荐单纯辅助内分泌治疗；若RS显示高风险（≥31分），建议接受辅助内分泌治疗联合化疗；若RS显示中等风险（18~30分），是否需要接受辅助化疗，尚无存在争议。另外，目前除了常用的21基因复发风险评分，还有70基因复发风险评分（MammaPrint）和50基因复发风险评分（PAM50）等，通过基因检测评估患者复发风险，若患者预后相对好，风险相对低，则可仅用单纯内分泌治疗而避免化疗，其相关研究也是目前的临床热点。
合理选择辅助内分泌治疗的时长
王欣教授：近年来研究显示，与ER阴性乳腺癌不同，ER阳性乳腺癌具有延迟复发的风险，可能存在术后2～3年和7～8年两个复发高峰。接受他莫昔芬治疗5年的患者在乳腺癌诊断后至少15年内仍存在相当高的复发和死亡风险，50%以上的复发和2/3的死亡都发生在停药之后10年内。ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究，共同证实了10年TAM治疗较5年TAM治疗可降低乳腺癌复发率，而MA.17研究和ABCSG-6临床研究证实，在TAM治疗5年之后序贯3～6年AI治疗，能够使绝经后的早期乳腺癌患者获益。因此，无论是NCCN指南还是ASCO指南均推荐选择10年TAM治疗或5年TAM序贯5年AI，而针对高危复发风险的患者可直接推荐10年AI，根据MA.17R研究提示AI治疗10年与治疗5年相比，能显著提高患者的DFS率（95%比91%，P=0.01；风险显著下降34%），降低对侧乳腺癌发病率（0.21%比0.49%，P=0.007；风险显著下降58%）。总体而言，ER阳性的乳腺癌患者，主要符合淋巴结阳性、组织学分级3级以及肿瘤＞2cm，或者患者耐受性良好，指南均推荐接受10年内分泌治疗。当然，对于淋巴结阴性，预后相对好的ER阳性乳腺癌患者，NSABPB-14研究提示5年内分泌治疗就已经足够了。
优化管理内分泌治疗过程中骨安全和心血管疾病问题
王欣教授：辅助内分泌治疗是长期的过程，时间可长达5年甚至10年，而长期药物治疗会给患者生活质量带来一定影响，包括AI类药物引起的骨质疏松和骨痛等症状。众所周知，30岁的女性本身处于一种缺钙状态，补钙是一种常态，而进入绝经后，由于本身雌激素水平的下降，会导致女性进一步缺钙，ER阳性乳腺癌的治疗过程中则会使用AI等药物抑制雌激素的产生，以改善乳腺癌的预后，但也会增加了绝经后乳腺癌患者的骨质疏松、骨折及骨关节疼痛等骨安全问题，严重影响了患者的生活质量及治疗依从性。骨密度（BMD）是绝经后乳腺癌患者骨丢失、骨质疏松的主要指标，我们推荐使用AI类药物的乳腺癌患者，在治疗前的基线状态时即检测骨密度，随后每半年检测一次，若患者出现轻微的骨丢失或骨质疏松可通过维生素D和钙来改善，而若是严重的骨丢失或骨质疏松，则需要给予双磷酸盐干预治疗，每3~6个月进行一次静脉给药。目前来说，不同AI疗效上尚无差异，但根据不良反应统计分析，甾体类AI（依西美坦）相对于非甾体类AI（来曲唑、阿那曲唑）具有弱雄激素样作用，有助于增强骨生成的表达，减少BMD降低等问题的发生。另外，心血管疾病也是激素受体阳性乳腺癌的常见问题，女性患者随着年龄的增长、雌激素的下降，本身心脑血管疾病发生风险即在增加，而随着AI类药物的应用，进一步降低雌激素水平，血脂异常等导致心血管疾病发生的关键因素受到影响，造成心血管疾病的发生。研究表明，非甾体类AI辅助治疗12月内，可使患者的总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高；而甾体类AI则可降低TC水平，且对LDL-C无显著不良影响，所以甾体类AI对于血脂异常的影响更小。
曹旭晨教授：正如刚才王欣教授所言，三种AI疗效上并无显著差异，但其在不良反应等方面还是具有差异的。AI类药物可分为两种，一种是非甾体类AI，如来曲唑、阿那曲唑，另一种是甾体类AI，如依西美坦。就目前而言，大部分激素受体阳性的乳腺癌患者预后较好，药物治疗时间长，因此部分年龄较大的女性患者难免会存在心血管疾病等问题，而雌激素作为一种具有心血管保护作用的物质，当使用AI治疗后，患者雌激素水平下降，从而引发血脂异常等。临床医生切勿小看血脂异常导致的心血管疾病，其可能会影响患者总生存期，抵消整个乳腺癌治疗的效果，所以临床实践中药物的使用不仅要关注其疗效，更要根据患者的不同情况选择合理的药物去减少不良反应的影响，而甾体类AI无论是对总胆固醇，还是低密度脂蛋白，影响都更小，对于患者对的长期生存和管理更有利。
展望HR阳性乳腺癌的未来
曹旭晨教授：激素受体阳性乳腺癌在整个乳腺癌分子分型中预后较好，但部分患者可能会出现内分泌治疗耐药等问题。近年来，CDK4/6抑制剂以及PI3K抑制剂等靶向治疗研究正如火如荼的开展，根据既往研究提示内分泌治疗与靶向治疗的结合，可最大程度解决这类难题，使患者获得更好的预后，同时通过现有的不同基因检测手段以及新的治疗方案的出现，未来激素受体阳性乳腺癌的治疗前景广阔。
王欣教授：个体化治疗的应用在乳腺癌中越发重要。整体而言，激素受体阳性乳腺癌患者预后相对较好，但部分患者复发风险高以及易发生耐药，而CDK4/6抑制剂的出现很好的解决这类问题。另外，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗等方案还主要是用于晚期乳腺癌一线或二线治疗，相信基于“好药早用”的理念，未来联合治疗方案或许将在新辅助治疗等方面大放异彩。
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