由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目，聚焦学术前沿进展，梳理文献研究精粹，关注国际会议热点，意在拓宽科研探索的思路，传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。
2020新见再次启航，第二期文献解读由大连医科大学附属第二医院的王嘉教授带来乳腺癌相关基因检测与临床治疗进展。
医学博士 博士后
大连医科大学附属第二医院乳腺疾病研究中心 副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员
中国妇幼保健协会青委会委员
中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员
中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会委员
JCO中文版青年编委
全球卫生部后备人才库
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
《皇帝内经》认为，“中和”是天地自然和人体的正常状态；“失和”则是天地出现生化失序，而于人体就会出现疾病。所谓治疗就是一个调和的过程。恶性肿瘤也既如此，癌症细胞通过基因变异与微环境适应达到永生，从而破坏机体平衡，最终与机体同归于尽。从发现癌症的那一刻起，人类一直试图找到从根本上治愈癌症的治疗方法。近年来分子生物学的飞速发展、高通量测序成本的降低以及大数据人工智能技术的普及，将癌症的治疗理念推向了前所未有的新纪元，告别经验医学，实现精准预测、分而治之是通向治愈癌症的光明大道。
乳腺癌发病率持续升高而死亡率逐年下降，究其原因主要是得益于精准医学在早期乳腺癌诊断与治疗领域的逐渐渗透。Perou教授在2000年基于乳腺癌基因表达谱的聚类分析提出将乳腺癌分成四个主要亚型，此种分类方法不但可以准确地评估预后，而且可以指导辅助治疗，谱写了乳腺癌精准治疗的新篇章。2018年最新出版的AJCC乳腺癌分期甚至也将ER、PR、HER-2、组织学分级以及多基因检测工具糅合到传统的解剖分期中。多基因检测工具在指导乳腺癌治疗中的权重越大，人们对其期望值也越高，临床医生甚至在期盼诸如：哪些Luminal型预后良好人群可以豁免化疗、哪些局部复发相对低危人群可以豁免放疗、哪些人群需要延长内分泌治疗、哪些人群OFS较化疗更好、新型靶向药适合的特异人群、三阴型乳腺癌的靶向治疗等这些临床实际问题都可以用多基因检测工具来解决。在这些悬而未决的难题中，“哪些Luminal型预后良好人群可以豁免化疗”成为了多基因检测指导乳腺癌精准治疗的“敲门砖”。
哪些Luminal型预后良好人群可以豁免化疗
HR阳性乳腺癌即腔面（Luminal）型乳腺癌，占所有乳腺癌分型的70%左右，对于此型乳腺癌患者的辅助治疗方法中，内分泌治疗占主导地位，至于是否能够从辅助化疗中取得长期获益，临床上尚缺乏有效的参考指标，尤其当患者只伴有一到两个临床病理危险因素的时候，通常让医患左右为难。多基因检测是否能甄别出哪部分患者从辅助化疗中获益正是基于以上理由而提出的。“一个优秀的生物标记物（biomarker），不但可以预测预后，还应该能够预测出对某种治疗的敏感性。”因此，我们若想证明多基因检测可以指导Luminal型乳腺癌化疗获益这个课题，从逻辑上来讲需要解决三个层次的问题：1. 多基因检测可预测出高复发风险人群；2. 预测出的高复发风险人群可通过化疗获益；3. 多基因检测得到的低风险人群豁免化疗后其远期复发风险低。目前国际上公认的基因检测模型平台包括：Oncotype DX、MammaPrint、PAM50、EndoPredict、Breast Cancer Index等。其中的Oncotype DX，即乳腺癌21基因检测，是由美国国家外科辅助乳腺癌和大肠癌研究计划（NSABP）和Genomic Health公司（GHI）开发的，21基因中有16个相关基因和5个参考基因， MammaPrint是由荷兰癌症研究所开发的，由70个基因组成的风险预测模型。此两种预测模型应用最为广泛。
“多基因检测可否预测出高复发风险人群”
NSABP B-14是确立他莫昔芬（tamoxifen，TAM）在HR ，LN-者中治疗地位的关键性研究。将此研究中的患者标本行回顾性分析，发现Oncotype DX可以将所有患者分为低、中、高三个复发风险层次，其相对应的10年远处转移率分别为6.8%、14.3%、30.5%。低复发评分组的远处复发率远远低于高复发评分组，经多变量分析发现，RS评分预测能力优于年龄、肿瘤大小[1]。TransATAC研究发现，BCI、Oncotype DX和IHC4均可有效预测出ER 者单用内分泌治疗后的高复发风险人群，且在淋巴结1-3枚转移的亚组中也可看到低、中、高三组人群的9年无病生存（DFS）的差异[2]。2002年通过对295例I-II期乳腺癌的回顾性分析发现用MammaPrint的70基因模型将患者分成低、高两组后，无论是LN-还是LN （1-3），低危和高危组的10年DFS差异显著[3]。综上，可以帮助我们回答第一个问题，多基因检测可以预测出HR 、LN-或LN转移低负荷（1-3枚）者单纯内分泌治疗后的高复发风险人群。
“多基因检测工具预测出的高复发人群可否通过化疗获益”
NSABP B-20试验正是探讨了ER 、LN-者化疗联合TAM与单用TAM的预后差别。结果发现，在Oncotype DX评分高危（RS≥31）组，化疗联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗降低27.6%的10年远处复发，而低复发风险组从化疗中获益较小，甚至无获益，中度风险组获益不确定，且不同的化疗方案的亚组分析结果相似，提示RS评分与化疗获益具有方案的非特异性[4]。SWOG 8814研究调查了367例ER 、LN 者化疗联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗的获益情况。结果显示RS高危组接受化疗可以看到明显改善的无病生存[5]。2017年ESMO年会上，MINDACT研究组发布的最新研究结果显示四分之一（196例）的小肿瘤患者（pT1a-bN0）存在MammaPrint多基因检测高风险，将其分为一组接受化疗，一组不接受化疗，结果发现接受化疗组5年的DFS及OS都明显高于不接受化疗组[6]。此项研究得到了非常重要的启示：即便临床低危的患者中也包含着远期高复发分险人群，即高侵袭性小肿瘤亚群，而这一部分人群是有必要进行化疗干预的。综上，基因检测高风险亚群化疗的确受益，而低风险亚群化疗未受益。
“多基因检测工具得到的低风险人群豁免化疗后其远期复发风险低”
前两个问题解决后，递进到第三层次。通常来讲，同时基因检测评分高风险、临床病理特征高风险时需要接受化疗，同时基因检测评分低风险、临床病理特征低风险时豁免化疗，这两个结论是被广泛认可的，争论就在于两者不一致时，比如若临床病理特征高危而基因检测低危这部分患者是否安心豁免化疗。TAILORx试验正是为了解决这一问题，而设计的大型多中心随机对照III期临床研究。该研究入组ER 、HER2-、LN-者10253例，其中复发风险为中度者随机分为单纯化疗组与内分泌治疗联合化疗组。结果显示RS 11-25分的中度风险组患者，其单独内分泌治疗非劣效于内分泌治疗联合化疗，特别是在中度风险组中即便临床高危者（842例），单用内分泌治疗与临床低危者也未观察到显著生存差异[7]。2019年ASCO大会上公布的二次分析结果显示在RS11-25分组患者中，有一部分年龄在小于50岁者可能从化疗中获益。然而该获益是由化疗的细胞毒作用带来的还是由化疗造成的卵巢功能损伤引起的尚未确定。如果该亚组患者的内分泌治疗选择卵巢功能抑制（OFS）联合内分泌治疗药物而非单药TAM，其结果又会是如何呢。MINDACT研究中有23.2%的患者为临床病理高危而70基因低危（C-high/G-low），对此组患者的化疗与否比较可以看到，化疗组与不化疗组长期生存上未见统计学差异，不化疗组亦可获得极高的生存率（94.4%）。更有趣的是，即便在淋巴结转移阳性（1-3枚）患者中，非化疗组与化疗组的DMFS也没有统计学差异。所以对于那些低负荷淋巴结转移同时低基因风险的HR 、HER2-患者不接受化疗也拥有良好的生存（95.6%）[8]。另外，正在进行的RxPONDER研究就入组了HR 、HER2-，LN1-3枚 且RS≤25分者单独内分泌治疗与联合化疗的比较，其研究结果非常值得期待。
尽管Oncotype DX、MammaPrint也对亚洲人群做了预后价值的分析，但我们担心的是由于人种差异造成的基因谱背景不同，直接照搬欧美的基因检测平台似乎不妥。近年来，台湾的28基因检测工具以及2019年SABCS大会上公布的医学科学院原创设计的基因检测模型有望成为亚洲人群更好的预测工具。
基因检测可否预测新辅助内分泌治疗敏感人群
多基因检测工具指导新辅助内分泌治疗这一课题尚处于起步阶段。早在2009年的ESMO会议上就曾有研究报道，运用Oncotype DX评分预测新辅助内分泌治疗敏感性，结果发现RS评分高低与新辅助内分泌治疗的敏感性存在相关性，RS<18分组人群新辅助内分泌治疗的临床有效率（CRR）达到64%，；RS在18至30分之间组CRR为31%；RS≥31分组CRR率为31%。TransNEOS是一项运用Oncotype DX评分作为新辅助内分泌治疗（24-28周的来曲唑）疗效预测的研究。在ER 、HER2-、LN-的绝经后人群中RS分值<18占53%，获得的完全或部分缓解率为54%，疾病进展率为1%；而RS分值≥31占19%，获得完全或部分缓解率为22%，疾病进展率为17%[9]。
近两年来，越来越多的研究组开始瞄准这一课题，试图找到更为有效的、动态的、特异的新辅助内分泌治疗敏感人群的筛选模型。2018年日本熊本大学研究组从GSE20181数据库的cDNA文库中筛选出40个基因，分别观察了长程（大于4个月）与短程（2-8周）新辅助内分泌治疗者治疗前这些基因的表达情况，与PEPI指数、Ki67以及疗效的关系。发现在长程组中KRAS、CUL2、FAM13A、ADCK2以及LILRA2的高表达与肿瘤的快速回缩（大于30%的体积缩小）相关，特别是KRAS、MMS19和IVD与低PEPI评分相关。而在短程组中只有CUL2的表达与Ki67的降低、PEPI评分直接相关。CUL2、FAM13A以及KRAS基因为缺氧环境相关基因，LILRA2为肿瘤免疫相关基因，因此该研究结果提示新辅助内分泌治疗敏感人群似乎存在缺氧及免疫相关基因表达高的特征[10]。而2018年法国PSL大学研究组以CARMINA 02研究的入组人群为对象，利用RNA-seq技术分析了可能与新辅助内分泌疗效与预后相关的基因表达和突变特征。结果显示对新辅助内分泌敏感的人群Th1通路转录活性较高，治疗后肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）明显升高。而与预后显著相关的为脂代谢相关基因表达，特别是PPARγ 。PIK3CA、CDH1、PTEN、TP53等基因在耐药人群中突变频率显著[11]。2020年荷兰的一项研究则是通过检测新辅助治疗前后ER通路特异靶基因的表达量，建立ER通路活性分值（ERPAS），结果显示治疗前ERPAS分值高，治疗2周后活性降低明显者显示出对新辅助内分泌敏感，那些基线ERPA分值低，且在治疗过程中没有显著变化的人群对新辅助内分泌治疗敏感性差[12]。
尽管目前国内的指南仍然将新辅助内分泌治疗作为局部晚期HR /HER2-乳腺癌中高龄体弱或无法耐受化疗者的术前治疗策略，但从体内内分泌治疗敏感性筛选角度来看，未来对最佳人群的探索，无论是绝经前还是绝经后都是一个非常具有挑战性的方向。2019年ESMO大会上公布的PETREMAC研究设计让人耳目一新，通过术前不同时期的三次活检及Ki67变化及时调整内分泌或化疗方案，不但可实现对内分泌敏感人群的减毒治疗；也可筛选出内分泌耐药人群及时序贯入化疗中从而得到良好的缓解率，最终实现真正意义上的远期生存获益[13]。
基因检测指导三阴性乳腺癌分类而治
三阴性乳腺癌由于缺少特异靶点，长期以来一直是临床上最棘手的分子分型，目前的全身治疗方法以化疗为主，但3年的复发风险超过40%。一旦发生远处转移，进展迅速。2019年复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队对465例三阴性乳腺癌标本的研究绘制出多组学图谱，并通过数据比对分析，使用免疫组化染色方法将三阴性乳腺癌分成四个亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型和间质型[14]。并尝试将此分类方法运用于局部晚期或复发转移性三阴性乳腺癌标准治疗失败后的治疗中，即FUTURE研究，期待此试验的结果正似她的名字一样为化疗后耐药的晚期三阴性乳腺癌患者带来生的希望，光明的未来。
掌中看日月、袖里藏乾坤。尽管长生丹道非人类能力所及，但运用科学的力量将生命中蕴含的玄机解码，使癌症治疗更精、更细、更准，实现与恶性肿瘤的共生化，又何尝不是一种巧妙的忖度呢。
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