在中国，3%~8%的乳腺癌患者在初诊时即确诊为晚期乳腺癌，而早期乳腺癌患者经过手术等综合治疗有1/3患者将不可避免的发生复发或转移，因此，晚期乳腺癌是临床常见且亟需规范化诊治的肿瘤，此次《2020 中国肿瘤健康管理大会-晚期乳腺癌规范诊疗论坛》希望通过倡导规范化诊治以延长患者生存期，改善患者生活质量。会中，胡夕春教授聚焦HR /HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂的应用与管理，通过结合中国国情，科学指导乳腺癌规范诊疗的合理化，共筑健康中国2030。
晚期乳腺癌中CDK4/6抑制剂规范化应用与管理
主讲人：胡夕春教授 复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员
CDK4/6抑制剂的药物特征
目前，三种特异性CDK4/6抑制剂各不相同，其中哌柏西利作用位点相对集中，而Abemaciclib靶点更广泛，所以靶点的差异可能会导致三种药物毒性和临床疗效的区别。CDK4/6抑制剂的药代动力学特征方面，哌柏西利的半衰期在29±5小时，而Abemaciclib的半衰期在18.3小时，因此哌柏西利半衰期长，仅需每日1次给药，而Abemaciclib半衰期短，需每日两次给药。另外，虽然三种CDK4/6抑制剂都能显著抑制CDK4/6和cyclinD的结合，但Abemaciclib对于CDK9也有很强的抑制活性，而且Abemaciclib和Ribociclib对心肌细胞毒性强于哌柏西利。
CDK4/6抑制剂的不良反应
在CDK4/6抑制剂联合AI或者氟维司群治疗HR /HER2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利和Ribociclib的中性粒细胞减少发生率较高，而Abemaciclib的腹泻发生率高，根据既往研究显示，特异性抑制CDK4/6不会引起肠道毒性，但是CDK9作为一种转录调节蛋白，可能介导了Abemaciclib治疗引起的肠毒性和腹泻。另外，Ribociclib和Abemaciclib的肝功能指标异常，Ribociclib的QT间期延长，Abemaciclib的血栓事件发生率较高，其中又以Abemaciclib的停药比例、减量比例和严重不良反应的比例最高，同时在全球和中国患者的安全性比较中，Abemaciclib用于中国患者引起的中性粒细胞减少和肝功能异常发生率均较高，但以上数据均在不同试验数据中对比获得，非头对头研究，仅可做用药参考。基于上述结果，我们可以初步得出结论，CDK4/6抑制剂的不良反应影响特殊患者的药物选择，心血管疾病患者不宜选择血栓事件和QTc延长的药物，而肝功能损害的患者不宜选择转氨酶升高发生率高的药物。
不良反应处理方面，哌柏西利引起的血液毒性与化疗的机制不同，其通过细胞周期阻滞导致的骨髓抑制，并未影响细胞凋亡，可通过剂量中断或减少迅速逆转。在真实世界POLARIS研究中老年患者（≥70岁）使用哌柏西利 AI的不良事件发生率低于3期临床试验数据，82%的老年患者哌柏西利起始剂量为125mg/d，且无需调整起始剂量。另外，在CDK4/6抑制剂使用过程中，与其他CDK4/6抑制剂相比，哌柏西利需要检测的指标较少，只需监测血常规，而Abemaciclib还需要肝功能监测，Ribociclib还需监测心电图、血清电解质、肝功能等，因此使用CDK4/6抑制剂哌柏西利可简化治疗流程，同时停药率低。
CDK4/6抑制剂的疗效
在临床疗效方面，三种CDK4/6抑制剂联合AI用于晚期乳腺癌一线治疗均可显著延长PFS，降低疾病进展风险50%左右，而在哌柏西利一线治疗的美国真实世界数据中，无论是倾向性评分匹配（PSM）前还是PSM后，哌柏西利 来曲唑同样可显著提高PFS和OS，各亚组中获益一致。另外，在CDK4/6抑制剂联合氟维司群的研究的患者基线数据中，POLOMA-3研究入组的患者包括了既往接受化疗或三线治疗以后的患者，但疗效与MONNARCH-3研究和MONALESSA-2研究结果近似（这两项研究中入组患者近一半为一线治疗并且不允许接受过化疗），而CDK4/6抑制剂联合治疗对于继发内分泌耐药、亚裔人群或仅骨转移的患者，哌柏西利的疗效更佳，这是基于PALOMA-2研究中观察到仅骨转移的晚期乳腺癌患者使用哌柏西利 来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%疾病进展风险，而abemaciclib疗效不及AI单药。另外，CDK4/6抑制剂对于脑转移患者的疗效，未来值得进一步探索。
总 结
针对乳腺癌中CDK4/6抑制剂规范化应用与管理，临床医生应该从真实世界数据中去比较三者的优劣，探索更优的临床方案。当CDK4/6抑制剂广泛应用后，其耐药问题是不可避免的，临床医生可通过使用不同CDK4/6抑制剂或相关耐药靶点的药物以逆转CDK4/6抑制剂的耐药问题，这也必将使得HR /HER2-晚期乳腺癌生存进一步延长。
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