症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄(sICAS)是全球范围内缺血性卒中的主要原因,其卒中复发风险高于其他类型卒中,在一些研究中卒中复发率超过20%。事实证明在这一人群中降低卒中复发的高风险是具有挑战性的,但最佳药物治疗、加强控制危险因素和抗血栓治疗成为了当前的治疗选择。
高脂血症
多项试验表明降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇可显著降低不同原因卒中患者复发性缺血性卒中的风险,是所有因动脉粥样硬化发病的缺血性卒中患者二级预防的主要方法。在一项74例sICAS患者的前瞻性观察研究中,指数卒中时LDL升高是入组后6-8周复发性梗死的预测因素。在SAMMPRIS试验中sICAS患者作为连续变量进行分析,随访期间较高的平均LDL和非高密度脂蛋白与3年血管事件的可能性较高相关(LDL比值比[OR],增加10mg/dL时为1.2[1.1-1.4],增加10 mg/dL时为非高密度脂蛋白比值比[OR],增加10mg/dL时为1.2[1.1-1.3])。将卒中和动脉粥样硬化患者随机分配到2个LDL靶点的治疗试验表明,将LDL <70mg/dL与90-110mg/dL相比,可显著降低包括缺血性卒中在内的主要心血管事件复合终点的风险。对那些在卒中治疗靶点试验中完成了5年随访的患者进行的亚组分析显示,与LDL100±10mg/dL相比,靶向LDL<70mg/dL可降低复发性脑梗死或急诊颈动脉或脑动脉血运重建的综合终点(6.7%对9.1%;P=0.046),但这一结果并非仅针对sICAS患者。
高强度他汀类药物(如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)是sICAS患者以及其他动脉粥样硬化性卒中患者首选初始降低低密度脂蛋白的药物。在无症状颅内狭窄患者的研究中,随着时间的推移,强化他汀类药物治疗可导致斑块减小或消失。同样在一项对77例超过50%的sICAS患者进行脑动脉高分辨率磁共振成像的单臂前瞻性研究中,与基线相比,高强度他汀类药物治疗6个月稳定了症状性斑块(定义为斑块增强患者的百分比减少),基线时为94.8%,随访时为75.3%;P=0.001,狭窄程度显著降低(基线时为76.47±20.23%,基线时为64.05±1.29%;P < 0.001)。一项包括120例狭窄程度为50%-99%的sICAS患者的单中心随机对照试验发现,在52周的随访后,与低强度阿托伐他汀相比,高强度阿托伐他汀可显著减少脑血管事件复发(累积概率,0.05 vs 0.25, log-rank;P=0.012),不良事件报告无显著差异。
高血压
尽管对于其他原因导致的缺血性卒中患者,建议将收缩压降至<130mmHg,但没有明确的证据支持sICAS降低血压的获益。相反,在一项132例狭窄>50%的sICAS患者随机分为2个血压靶点的试验中,与平均收缩压为132mmHg的保守组相比,平均收缩压为124.6mmHg的积极组更中的患者在随后的成像中具有更大的梗死体积的趋势。VERiTAS试验(椎基底动脉血流评估和短暂性脑缺血发作和卒中风险)的事后分析也报道了低血流量(通过定量磁共振血管造影测量)和收缩压<140mmHg的患者亚组卒中复发率更高,这表明一些患者在更积极的血压治疗中可能处于特别高的风险(HR, 4.5 [95% CI, 1.3-16.0];P = 0.02)。
目前还没有针对sICAS人群特异性抗高血压药物的比较研究。美国心脏协会二级卒中预防指南和美国心脏病学会高血压治疗指南建议联合使用噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂来达到血压目标。
糖尿病
生活方式因素
在饮食和体重管理这两个领域,几乎没有针对sICAS患者的具体数据。预防卒中的一般营养建议包括采用地中海式饮食的健康饮食。其他的饮食指导应该是管理个人特定风险因素的一部分,如高血糖、高脂血症和高血压,重点是血糖控制、低脂饮食和低盐饮食改变。体重超重或肥胖的患者也建议减肥,以减少动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素。
抗血栓药物
自WASID试验发表以来,抗血小板一直是sICAS首选的抗血栓治疗方法。WASID对狭窄率在50%-99%之间的sICAS患者进行了为期1.8年的平均随访,将阿司匹林650mg每日两次与华法林进行比较,国际标准化比率(INR)目标维持在2-3,发现该地区缺血性卒中终点无显著差异(阿司匹林组为15%,华法林组为12.1%;P=0.31),但华法林治疗组的全因死亡(4.3%对9.7%;P=0.02)和大出血(3.2%对8.3%;P=0.01)更高。随后阿司匹林成为sICAS患者抗血栓治疗的首选药物。在SAMMPRIS后,阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板治疗成为重度(70%-99%)sICAS的首选治疗方法,这在很大程度上是由于对接受双重治疗90天后再单独服用阿司匹林的SAMMPRIS药物治疗患者与仅接受阿司匹林治疗的WASID中的类似患者进行了事后分析,结果显示短期使用双重抗血小板治疗患者发生血管事件更少(1年时,SAMMPRIS的血管事件为12.2%,而WASID为25%)。
随后,CHANCE试验(氯吡格雷在急性非致残性脑血管事件高危患者中的应用)显示在不同原因的轻型卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的患者中,短期使用双重抗血小板治疗发生的血管事件比单一抗血小板治疗更少。sICAS患者(定义为症状性颅内血管狭窄或闭塞50%-99%)的CHANCE亚组分析显示,与单一抗血小板组相比,随机分配到双重抗血小板组的患者在90天内复发性缺血性卒中事件更少(11.3%对13.6%),但该试验没有基于卒中原因观察亚组的获益。研究也证明sICAS患者短期双重抗血小板治疗可以减少经颅多普勒检测到的微栓子。氯吡格雷的一个潜在限制是,它是一种药物前体,需要通过CYP2C19蛋白的酶活性在肝脏中进行生物激活,而CYP2C19的功能缺失等位基因是常见的,导致抗血小板效果降低。然而,这种遗传变异在多大程度上影响严重sICAS患者的卒中预防是目前研究的一个领域。
阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗预防重度sICAS卒中的最佳持续时间尚不清楚。在不同原因的缺血性卒中或TIA患者中,长期使用双重抗血小板治疗对卒中预防超过21天没有显著的额外获益,并增加了不良出血并发症。然而,重度sICAS的卒中高风险远远超过最初21天,持续至1年,这表明更长时间的双联抗血小板治疗可能是谨慎的。虽然SAMMPRIS需要阿司匹林和氯吡格雷联合治疗90天,但对SAMMPRIS药物治疗患者的分析表明,由于其他疾病(如心脏缺血)继续使用氯吡格雷超过90天,与停用氯吡格雷的患者相比,继续使用氯吡格雷的患者在症状血管范围内的任何卒中发生率均无显著性差异(6%对10.8%;P=0.31),尽管事实上使用氯吡格雷的患者有更多的高危并发症,预计会有更高的卒中风险。然而在使用氯吡格雷的患者中,大出血的风险也有无显著性差异(4%对2.5%;P=0.67)。氯吡格雷组也报告了非显著性高大出血风险(4%对2.5%;P=0.67)。考虑到sICAS患者缺血性卒中的高风险和对出血性并发症的担忧,建议对严重sICAS患者进行90天的双重抗血小板治疗,如SAMMPRIS试验中所用。然而几乎没有证据表明中度(50%-69%)sICAS患者比其他原因的卒中患者从更长的双联抗血小板治疗中受益。需要对sICAS患者进行进一步研究,以确定在权衡出血性并发症风险增加的显著性的同时,提供最大程度降低缺血性卒中风险的理想持续时间。
也研究过其他抗血小板药物与阿司匹林在sICAS中的联合应用。西洛他唑可能是研究最多的药物,但与单一抗血小板治疗相比,其疗效好坏参半。西洛他唑的初步研究没有显示出获益,在最近包括165例sICAS >50%患者的CATHARSIS试验中(西洛他唑-阿司匹林治疗伴颅内动脉狭窄卒中复发),与单用阿司匹林相比,西洛他唑加阿司匹林在预防所有血管事件(缺血)的联合终点方面的获益不显著。该研究确实显示新的无症状脑梗死显著减少(OR, 0.37 [95% CI, 0.14-0.97];P=0.04),这也证明这种抗血小板方案的优势。CSPS.com试验(西洛他唑抗血小板组合预防卒中研究)评估了西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷与阿司匹林或氯吡格雷单药治疗非心源性栓塞缺血性卒中高危患者(即颅内或颅外狭窄或多种血管危险因素)的比较。对547例sICAS狭窄>50%患者的亚组分析显示,与单药治疗相比,双重抗血小板治疗可显著降低复发性缺血性卒中的发生率(4% vs 9.2%;P=0.031)和血管事件(5.1% vs 11.4%;P = 0.020)。使用西洛他唑治疗sICAS的主要试验几乎全部在亚洲人群中完成,因此普及性问题可能导致西洛他唑在北美治疗sICAS的使用有限。
在sICAS中专门研究的唯一其他抗血小板药物是替格瑞洛。THALES(替格瑞洛和阿司匹林治疗急性卒中或短暂性脑缺血发作预防卒中和死亡试验)在症状出现后24小时内随机分组的非心源性缺血性卒中或TIA患者群体中,替格瑞洛加阿司匹林30天与安慰剂加阿司匹林的使用。替格瑞洛+阿司匹林组发生卒中或死亡的主要结局为5.5%,而阿司匹林组为6.6%(风险比[HR], 0.83 [95% CI, 0.71-0.96];P = 0.02)。然而,该研究也显示出血风险增加,替格瑞洛加阿司匹林组的严重出血风险为0.5%,而阿斯匹林组为0.1% (HR, 3.99 [95% CI, 1.74-9.14];P = 0.001),2.8%的替格瑞洛+阿司匹林组因出血停药,而仅阿司匹林组为0.6% (HR, 4.8 [95% CI, 3.28-7.02];P <0.001)。THALES对516例同侧颅内狭窄至少30%(不一定是指数卒中的原因)的患者进行的亚组分析显示,30天卒中或死亡率显著降低,替格瑞洛+阿司匹林组为9.9%,而阿司匹林组为15.2% (HR, 0.66 [95% CI, 0.47-0.93];P = 0.016)。
虽然在THALES试验的初步分析中报道的较高出血率在很大程度上限制了替格瑞洛目前作为二线药物治疗sICAS的使用,但其他比较替格瑞洛加阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林的试验显示,在大出血风险方面没有显著差异。PRINCE试验(急性非致残性脑血管事件中的血小板反应性)比较了在中国轻型卒中或TIA患者中使用替格瑞洛联合阿司匹林和氯吡格雷联合阿司匹林21天,然后使用替格瑞洛或氯吡格雷。主要终点为血小板反应性高或血小板无反应性,替格瑞洛组表现更好(风险比0.40 [95% CI, 0.28-0.56];P < 0.001)。随访90天后,大出血风险无显著性差异(HR,1.27[95%CI,0.34-4.72];P=0.72)。虽然这项研究没有检测临床疗效,但证明了替格瑞洛比氯吡格雷在大动脉粥样硬化患者中预防缺血性卒中90天的显著获益(HR, 0.45 [95% CI, 0.20-0.98];P = 0.04)。
直到最近,在WASID之后,在sICAS中使用抗凝剂预卒中的做法基本上被放弃。有趣的是,虽然WASID受试者总体上没有从华法林中获益,但对治疗的事后分析显示,在分配给华法林的患者中,与高于或低于INR范围的患者相比,当INR范围始终为2.0-3.0时,缺血性卒中和大出血的发生率最低。不幸的是,即使在严格的临床试验中,INR也只有63%的时间在目标范围内,这表明剂量调整后的华法林仍然不是治疗sICAS的实用方法。不需要实验室监测和剂量调整的直接口服抗凝剂尚未在sICAS中进行专门研究,但COMPASS试验(使用抗凝策略患者的心血管结局)的数据重新引起了对动脉粥样硬化性卒中抗凝治疗的兴趣。COMPASS试验比较了小剂量利伐沙班加阿司匹林、单独利伐沙班和单独阿司匹林对稳定型冠状动脉或外周动脉疾病患者血管事件的预防作用。与单独使用阿司匹林治疗相比,使用利伐沙班2.5mg 每日两次联合阿司匹林可使先前报道的缺血性卒中患者每年卒中绝对减少2.3%,且大出血风险无统计学显著增加。虽然COMPASS试验的卒中风险降低没有在sICAS人群中进行专门研究,但前述正在北美进行的CAPTIVA试验,以及即将在中国进行的AA-ICAS试验(利伐沙班加阿司匹林抗凝治疗颅内动脉粥样硬化狭窄)正在研究小剂量利伐沙班联合阿司匹林预防sICAS卒中的策略。
综上所述,建议通过靶向管理血管风险因素,尤其是高血压、高脂血症和增强运动来治疗sICAS,以预防卒中复发和其他血管事件(图)。抗血小板药物是首选的抗血栓药物,但正在进行的研究可能揭示了低剂量直接抗凝剂的获益。
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