▎药明康德/报道
礼来（Eli Lilly）宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）推荐欧盟批准其抗血管生成的单抗药物Cyramza（ramucirumab）与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）erlotinib构成的组合疗法，一线治疗携带EGFR基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此前，礼来已经向美国和日本的药品监管机构递交了监管申请，预计双方将在2020年采取监管行动。血管内皮生长因子（VEGF）受体2拮抗剂Cyramza是一款抗血管生成疗法。Cyramza通过阻断VEGF受体2和VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D的特异性结合来阻断该信号通路的激活。而阻断VEGF蛋白与血管的连接则有助于通过减缓血管生成和肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤生长。此前，Cyramza已经获得美国FDA的批准，作为二线疗法治疗胃癌、NSCLC、结直肠癌和肝细胞癌（HCC）。▲Cyramza的工作机理示意图（图片来源：Cyramza官网)CHMP给出的意见是基于一项名为RELAY的研究的积极结果，该研究是一项随机、双盲的3期临床试验，共有449名携带EGFR基因突变（外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变）的转移性NSCLC患者参与。试验结果表明，与安慰剂和erlotinib组成的活性对照组相比（12.4个月），Cyramza与erlotinib构成的组合疗法使患者的无进展生存期（PFS）得到显著改善（19.4个月），达到试验的主要终点。此外，在缓解持续时间，第二次进展或死亡时间（PFS2），和需要靶向治疗的时间（time on targeted therapy）等次要或探索性终点方面，组合疗法组患者皆有所改善。惠及更多前列腺癌患者！FDA批准辉瑞/安斯泰来口服疗法扩展适应症
安斯泰来（Astellas）和辉瑞（Pfizer）公司宣布，美国FDA批准Xtandi（enzalutamide）扩展适应症，治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）患者。新闻稿指出，这一批准，让Xtandi成为首款获得FDA批准，治疗三种不同形态晚期前列腺癌（非转移性和转移性去势抵抗性前列腺癌，和转移性去势敏感性前列腺癌）的口服疗法。Xtandi是一种特异性雄激素受体抑制剂，它不但能够阻断雄激素与受体的结合，而且能够抑制受体向细胞核内转移，以及雄激素受体与DNA的结合。因此它不仅仅是雄激素受体的拮抗剂，对雄激素信号通路也有抑制作用。名为ARCHES的3期临床试验结果表明，与安慰剂和雄激素剥夺疗法（ADT）联用相比，Xtandi与ADT联用将患者出现放射学进展或死亡的风险降低61%（HR=0.39， 95% CI：0.30-0.50，p<0.0001）。同时，Xtandi+ADT治疗组中更多患者的前列腺特异性抗原（PSA）降低到无法检测到的水平（p<0.001）。这一试验结果已经在Journal of Clinical Oncology上发表。“走出”抑郁阴影！NMDA受体靶向新药达到3期主要终点
Axsome Therapeutics公司宣布，其口服创新NMDA受体拮抗剂AXS-05，在治疗抑郁症（MDD）患者的3期试验GEMINI中，使患者的抑郁症症状得到了快速且持久的显著改善，达到试验的主要终点。基于该试验的积极结果，Axsome计划在2020年下半年递交AXS-05的新药申请（NDA）。新闻稿指出，AXS-05有潜力成为治疗抑郁症的首款，也是唯一一款具有多重作用机制的口服NMDA受体拮抗剂。AXS-05由右美沙芬（dextromethorphan）和安非他酮（bupropion）构成，并且使用了Axsome公司的代谢抑制技术。右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，它同时也是sigma-1受体激动剂、烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂，和5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白的抑制剂。安非他酮能够提高右美沙芬的生物利用度，同时也是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，和烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂。此前，AXS-05已获得美国FDA授予治疗MDD的突破性疗法认定，以及治疗“抵抗性抑郁症”和阿尔茨海默病患者的躁动（agitation）的快速通道资格。▲AXS-05的组成部分（图片来源：Axsome公司官网）名为GEMINI的试验是一项随机双盲，含安慰剂对照组的3期临床试验，共有327名中重度MDD成年患者参与。试验结果显示，与安慰剂组相比，AXS-05迅速且显著地改善了患者的抑郁症症状，达到试验的主要终点。该试验使用了蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）对患者进行评估，AXS-05组患者在接受治疗6周后MARDRS评分较基线时下降16.6个点，而安慰剂组中的这一数值为11.9个点。此外，39.5%接受AXS-05治疗的患者达到了疾病缓解，即MADRS评分≤10，而安慰剂组中的这一数值为17.3%。另外，在疾病严重程度、功能障碍和生活质量等次要终点方面，治疗组中患者也显示出了统计学意义上的显著改善。该试验的详细数据将在未来的医学会议上宣布。小细胞肺癌迎危机！PharmaMar递交创新口服疗法新药申请
PharmaMar公司宣布，该公司已经向美国FDA递交lurbinectedin的新药申请（NDA），治疗经过铂基化疗治疗后疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者。这一申请的递交是基于加速批准条例。Lurbinectedin是一种合成化合物，它不但能够抑制肿瘤细胞的致癌转录过程，而且可以通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的致癌转录过程，降低促进肿瘤生长的细胞因子的生成。今年4月，绿叶制药获得lurbinectedin在大中华区的研发权益。▲Lurbinectedin简介（图片来源：PharmaMar公司官网）这一申请是基于一项多中心2期临床试验结果。总计105名患者参与了这一临床试验。试验结果表明，lurbinectedin作为单药疗法，在治疗经治SCLC患者时，达到35.2%的客观缓解率（ORR）和68.6%的疾病控制率（DCR）。患者中位缓解持续时间达到5.3个月。在8名曾经接受过癌症免疫疗法治疗的患者中，5位产生响应。美国FDA批准Seattle Genetics公司和安斯泰来（Astellas）公司联合开发的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）上市，治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。这些患者曾经接受过铂基化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。Padcev是一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物。这一批准比预定的PDUFA日提前了近4个月。Padcev是将抗Nectin-4单克隆抗体与微管抑制剂偶联起来的抗体偶联药物。Nectin-4蛋白是在尿路上皮癌中高度表达的细胞粘附分子。这款疗法曾经获得FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格。▲Padcev的作用机理（图片来源：Seattle Genetics官方网站）这一批准是基于一项包含125名患者的临床试验的结果。他们都已经接受过铂基化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。试验结果表明，患者的总缓解率达到44%，其中完全缓解率为12%，部分缓解率为32%。中位缓解持续时间为7.6个月。结直肠癌治疗模式要变天？辉瑞BRAF/EGFR抑制剂组合获优先审评资格
辉瑞（Pfizer）公司宣布，美国FDA已经接受该公司为BRAF抑制剂Braftovi（encorafenib）和EGFR抑制剂Erbitux（cetuximab）构成的组合疗法递交的补充新药申请（sNDA），用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者（mCRC）。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。FDA同时授予这一sNDA优先审评资格，预计在明年4月前作出回复。Braftovi是Array Biopharma公司开发的口服BRAF抑制剂。辉瑞在今年6月斥资114亿美元收购了Array公司。在已经完成的3期临床试验BEACON CRC中，Braftovi与Erbitux构成的组合疗法，与Erbitux和化疗构成的对照组相比，显著提高患者的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。Braftovi/Erbitux组合疗法的中位OS为9.4个月，对照组为5.4个月（p=0.0003）。Braftovi/Erbitux组合疗法的中位的ORR为20%，显著优于对照组的2%（p<0.0001）。▲Braftovi/Erbitux组合的OS数据（图片来源：Array公司官网）在BEACON CRC中，Braftovi/Mektovi/Erbitux三联组合也表现出良好的疗效。辉瑞将继续探索Braftovi双联和三联组合疗法，一线治疗携带BRAF基因突变的mCRC患者的疗效。吉利德科学（Gilead Sciences）公司宣布，向美国FDA递交了JAK1抑制剂filgotinib的新药申请（NDA），用于治疗中重度类风湿关节炎成人患者。Filgotinib是吉利德科学在炎症性疾病领域的重点研发项目之一。在递交NDA的同时，该公司使用了优先审评券，将缩短FDA的审评时间，显示了吉利德科学尽快将这款创新疗法推向市场的决心。▲FINCH 1临床试验疗效数据一览（图片来源：吉利德科学官网）这一申请得到从名为FINCH的全球性3期临床开发项目中获得的数据的支持。例如，在随机双盲，含安慰剂和活性对照的FINCH 1试验中，已经接受过MTX治疗，但是反应不良的患者接受了filgotinib、安慰剂或adalimumab的治疗。所有患者同时继续接受MTX治疗。试验结果表明，12周之后，接受filgotinib治疗的患者中达到ACR20（美国风湿病学会疗法评估指标之一）的患者比例显著高于安慰剂组，达到了试验的主要终点。▲FINCH 3临床试验疗效数据一览（图片来源：吉利德科学官网）
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