文章来源：中华糖尿病杂志2020,12(6):353-356
作者：卢艳慧 李春霖
单位：解放军总医院第二医学中心
摘要
糖尿病患者发生骨质疏松及骨折的风险均明显高于非糖尿病患者，迄今我国尚缺乏老年糖尿病合并骨质疏松的患病与发病特点等相关研究，糖尿病、骨质疏松、骨质疏松性骨折的有效防控仍然面临巨大的挑战。老年糖尿病合并骨质疏松症患者应该在个体化综合评估基础上给予合理干预治疗。
我国自20世纪末进入老龄化社会，到2017年老年人口的比例已经上升至17.3%，各种慢性疾病已成为威胁老年人健康的重大公共卫生问题。解放军总医院等 5 个临床中心对老年住院患者近10年的疾病谱的变化趋势进行统计，患两种或两种以上慢性病的人数占 91.36%。这一结果与国外的研究类似，老年共病可高达95.1%［1］。
2008、2013年调查显示我国60 岁以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上［2, 3, 4］。国家卫生健康委于2017年启动了“健康骨骼”专项行动，作为“三减三健”专项行动的重要组成部分，纳入到“健康中国2030”规划。2018年调查显示我国65岁以上老年人骨质疏松患病率达32%［5］。然而，迄今我国糖尿病、骨质疏松、骨质疏松性骨折的有效防控仍然面临巨大的挑战。作为慢性代谢性疾病，糖尿病常伴有骨组织代谢异常的并发症，发生骨结构或质量的改变，导致糖尿病相关性骨质疏松的发生。骨质疏松相关性骨折的致残率、致死率高，因此被称为静悄悄的流行病，是比糖尿病更严重的沉默杀手。
一、老年糖尿病合并骨质疏松的特点
糖尿病患者发生骨质疏松及骨折的风险均明显高于非糖尿病患者，包括1型和2型糖尿病。已有大量研究显示，1型糖尿病可导致骨密度下降，引起骨量减少或骨质疏松。而2型糖尿病与骨密度的相关性受多种继发因素影响，目前尚无统一的结论，可表现为正常、升高或降低。但已有数据显示，2型糖尿病是骨密度下降相关性骨折的危险因素，其髋骨骨折的发生风险较非糖尿病患者增加1.7倍［6］。
骨质疏松以骨强度下降为特点，其诊断主要依靠双能X线吸收法测定骨密度，然而，有些与骨强度相关的因素如骨微结构在骨密度检测中测不出。2型糖尿病患者通常以低骨转换性骨质疏松为特点，成骨细胞活性下降，骨修复能力受损，难以通过骨密度检测，T2DM对骨骼的影响还表现在骨基质、骨结构与骨代谢上，因此骨密度对于预测糖尿病患者的骨折风险具有局限性。作为老年患者中较为常见的两大代谢性疾病，2型糖尿病与骨质疏松症相互并存、相互影响，引发糖尿病性骨质疏松的发生。以色列对87 224例骨质疏松患者的调查显示18%患有糖尿病，与非糖尿病患者相比，所有主要部位骨折（包括髋部、椎体、肱骨和前臂）的患病率显著升高（44%和32%），糖尿病患者的骨密度高于非糖尿病患者［7］。Framingham研究中对1 069例社区人群进行高分辨率外周定量CT（high resolution peripheral quantitative CT，HR-pQCT）扫描，结果显示与非糖尿病患者相比，老年2型糖尿病患者皮质骨骨密度下降，胫骨微结构损伤，横截面积更小［8］。
骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一。发生髋部骨折后 1 年之内，20%患者会死于各种并发症，约 50%患者致残，生活质量明显下降。西班牙［9］对于65~80岁126 035例人群调查显示与非糖尿病患者相比，男性2型糖尿病患者髋部骨折后死亡率升高28%，女性升高57%。骨质疏松症及骨折的医疗和护理，需要投入大量的人力、物力和财力，造成沉重的家庭和社会负担。因此，骨质疏松的终极治疗目标是防范脆性骨折的发生或再发生，这是降低死亡率及社会经济负担的重要途径。
二、老年2型糖尿病合并骨质疏松的诊断
糖尿病患者的骨骼状态和骨折风险可能通过骨密度、临床危险因素、骨折概率、骨微结构和骨强度来评估。
传统的双能X线骨密度仪测定骨密度会低估糖尿病患者的骨折风险。研究显示与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在相同的骨密度T值时髋部骨折和非椎体骨折风险更高［10］。采用骨折风险评价工具（fracture risk assessment tool，FRAX）评分时纳入了1型糖尿病风险，但是并未纳入2型糖尿病，一项前瞻性研究及一项回顾性研究均显示该评分会低估2型糖尿病患者的骨折风险［10, 11］。因此目前骨密度检测和FRAX评分对于糖尿病患者骨折风险的评估均不能满足临床需求。DXA图像分析小梁骨评分（trabecular bone score，TBS）有助于评估骨质量。Leslie等［12］研究显示与非糖尿病患者相比，糖尿病患者尽管椎体及髋部骨密度较高，但是TBS更低。TBS可以预测骨折风险。
我国近年来积极开展QCT骨密度测量的研究与临床应用,取得了国际认可的成绩。“中国定量CT(QCT）骨质疏松症诊断指南（2018)”［13］指出QCT 诊断骨质疏松只需做一个部位即可,根据临床需要选择做脊柱或髋部QCT。QCT测量的是真正的体积骨密度,单位是mg/cm3,能更敏感地反映骨质疏松的骨密度变化。与面积骨密度相比,QCT 骨密度测量不受脊柱增生退变和血管钙化等因素的影响,可以避免上述因素影响造成的平面投影骨密度测量技术的假阴性结果。
三、糖尿病管理对骨质疏松的影响
1.血糖管理对骨质疏松的影响：
良好的血糖控制对于预防糖尿病并发症具有重要意义，然而，在骨质疏松方面的作用存在争议。一项Meta分析纳入65项研究并未发现HbA1c与骨密度相关［14］。近来另一项研究甚至发现血糖控制差与高的骨密度相关［15］。天津对于50岁以上1 222例2型糖尿病患者的调查显示，2型糖尿病患者中骨质疏松和骨量减少的患病率分别为9.2%和41.3%，患病率随年龄增加，男性2型糖尿病患者中血糖控制差［糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）>7.5%］与血糖控制好者相比，骨质疏松和骨量减少风险增加63%，女性患者中二甲双胍的应用于骨质疏松患病风险降低相关［16］，这可能与长期高血糖破坏成骨细胞功能相关。
2.降糖药物对骨骼的影响：
二甲双胍可以增加成骨细胞转录因子RUNX2的表达，促进成骨细胞分化。一项2年前瞻性研究发现二甲双胍治疗的糖尿病患者Ⅰ型前胶原氨基端前肽（type I procollagen amino terminal propeptide，PINP）下降。有研究显示二甲双胍可能与骨折减少相关。磺脲类药物易引起低血糖，从而可能增加骨折风险。临床研究关于磺脲类药物和骨折风险的相关性并不一致。噻唑烷二酮类药物相关研究发现可能增加骨吸收和骨折风险。一项随机双盲安慰剂对照研究发现吡格列酮治疗的糖尿病患者骨折风险显著增加［17］。胰岛素可能通过增加低血糖风险而增加骨折，也可能通过改善血糖控制而降低骨折风险，目前的临床数据结论尚不一致。目前资料显示二肽基肽酶Ⅳ对骨折的影响是中性的。有研究显示胰高糖素样肽1对骨折的影响与其种类相关，一项对照研究发现对于非糖尿病肥胖患者，利拉鲁肽可以增加PINP，并且减少骨密度的丢失［18］。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂促进尿糖排出可能影响钙磷代谢，但是目前Meta分析并未发现其对骨折风险有影响［19, 20］。
3.糖尿病大血管病变与骨质疏松：
以色列［7］研究显示在调整年龄、骨密度、风湿性关节炎、糖皮质激素、饮酒和吸烟等危险因素后，糖尿病合并骨质疏松的女性骨折患病率与心血管疾病密切相关（HR=1.22, 95%CI 1.10~1.36)。
4.糖尿病微血管病变与骨质疏松：
糖尿病微血管并发症可能影响骨代谢。糖尿病肾病是主要的糖尿病微血管并发症之一。研究发现糖尿病微血管损伤可能导致小梁骨的微循环障碍和缺血缺氧改变。尿白蛋白排泄率是糖尿病肾病的主要临床表现，也能反映糖尿病患者的早期肾脏病变，研究发现糖尿病肾病造成肾小管损伤，1α羟化酶活性减弱，影响维生素D活化，可能造成骨密度的下降。北京一项对297例2型糖尿病患者的回顾性研究发现，在糖尿病肾病早期，骨密度改变和骨转换加速就可能发生，并且骨转换加速的发生早于骨密度改变，因此，认为在糖尿病肾病早期监测骨转换标志物非常重要［21］。上海一项研究纳入2 170例2型糖尿病患者分析显示糖尿病微血管病变（包括糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变）与绝经后女性糖尿病患者的骨密度呈负相关［22］。福建一项研究显示糖尿病视网膜病变是老年男性糖尿病患者椎体骨折的独立危险因素［23］。韩国一项研究显示绝经后女性糖尿病视网膜病变与骨密度下降密切相关［24］。以色列［7］研究显示糖尿病合并骨质疏松的女性骨折患病率与视网膜病变显著相关（HR=1.24, 95%CI 1.05~1.47)。糖尿病患者跌倒风险增加，从而增加骨质疏松性骨折风险。日本一项研究显示糖尿病病史长、合并神经病变、外周血管病变和既往跌倒史与跌倒风险呈显著正相关；而低体质指数（body mass index，BMI）、神经病变和跌倒风险与任何部位骨折风险呈正相关［25］。
5. 体重与骨质疏松：
肥胖是2型糖尿病的重要危险因素，也是糖尿病管理的重要组成部分。BMI可能通过增加负重、脂肪因子如瘦素、高的芳香化酶活性等与骨密度呈正相关。然而，有些脂肪贮备可能对骨骼有负面影响，来自内脏脂肪的一些细胞因子如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α促进骨吸收，高的肌内脂肪含量与肌肉功能差有关，减弱负荷的效应，并且增加跌倒风险。大多数证据表明肥胖患者股骨近端和椎体骨折风险较低，但是并非所有部位骨折风险均低，包括肱骨近端（RR=1.28）、股骨上段（OR=1.7）和踝部骨折（OR=1.5）在内的非椎体骨折风险增高［26, 27］，因此肥胖对骨折的影响具有部位特异性。一项研究发现3年的唑来膦酸治疗可以使BMI>25 kg/m2的绝经后女性椎体骨折风险下降，效果优于BMI<25 kg/m2者［28］。Freedom研究发现狄诺塞麦使用3年，椎体骨折风险下降与BMI无相关性，但是对于BMI>25 kg/m2的绝经后女性，非椎体骨折风险降低的不显著［29］。体重的管理要综合考虑益处和害处，肥胖带来的高骨密度不足以抵抗肥胖患者跌倒时的力度。
四、老年糖尿病合并骨质疏松的治疗
对于老年糖尿病合并骨质疏松患者的治疗，需要考虑骨质疏松的诊断方法及抗骨质疏松药物干预阈值、对于糖尿病患者抗骨质疏松药物的有效性、降糖药物的治疗选择以及其他糖尿病并发症。
老年人慢病共存现象突出，近一半的老年人平均患有6种疾病，多病共存导致多重用药。随着年龄增长，生理功能减退，导致药动学和药效学改变，多种药物合用影响药动学过程及药效。医师、药师、患者及其家属均应提高对安全用药的认识，最大限度减少多药联合治疗的药源性损害［30］。
在老年骨质疏松的治疗过程中，一方面，由于抗骨质疏松药物治疗起效慢，药物服用方法复杂、患者对长期治疗的疗效存疑、担心药物副作用等因素，治疗依从性差。另一方面，老年人常常存在机体的反应速度和能力下降，自我防控能力下降，使治疗风险升高。“糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识”指出虽然不必因为糖尿病而刻意调整抗骨质疏松治疗方案，但需注意到糖尿病患者的特殊性［31］。降糖治疗时要尽量减少低血糖风险，从而降低跌倒风险，控制体重同时应该适当增加负重锻炼，并保证足够营养。对老年糖尿病合并骨质疏松症患者个体化综合评估基础上的合理干预治疗可能会增加治疗的针对性和依从性，降低药物不良反应，提高生活质量。
参考文献略
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