宝刀不老，历久弥新！经典药物羟氯喹又有了哪些新进展？

随着临床研究的深入，HCQ展现出了更广阔的应用前景，丰富的研究证据将为药物的临床应用与疾病的治疗决策提供更多的参考依据。

1944年，原研羟氯喹（HCQ）作为一款新型抗疟药，走入人们的视野。1955年，HCQ开始用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。此后, 随着对其药理作用机制研究的深入，人们对其临床适应证有了新的认识。

《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出，对无禁忌的SLE患者，推荐长期使用HCQ作为基础治疗^[1]。对于类风湿关节炎（RA）患者，HCQ同样是国内外指南共同认可的一线药物。除此之外，作为风湿领域经典基础用药，HCQ也在探索更多临床获益的可能性。

受全球肺炎疫情影响，2020年度欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会取消了原定于德国法兰克福举办的计划，于6月3日~6月6日以线上会议的形式召开。本届大会上，来自欧洲乃至全球的专家学者将通过网络平台，为与会观众分享风湿病学领域的前沿学术成果。

在EULAR2020上，HCQ相关的研究有哪些进展？让我们一睹为快。

01

RA/SLE治疗达标后，HCQ维持治疗是否必要？

已缓解的SLE患者，给予HCQ维持治疗可减少复发

一项研究纳入30例符合EULAR / ACR 2019临床缓解标准的女性SLE患者（平均年龄52±15岁；平均发病年龄34±16岁；平均病程18±13岁），旨在评估真实生活中，SLE患者队列症状和体征的患病率以及用于诱导和维持临床缓解的药物。

研究发现，SLE患者在接受糖皮质激素+一种改善病情抗风湿药物（DMARD）和两种DMARDs（50% VS 50%）治疗后[糖皮质激素（100％）、HCQ（73％）、环磷酰胺（20％）、霉酚酸酯（MMF，13％）、硫唑嘌呤（AZA，13％）、甲氨蝶呤（MTX，13％）治疗后、环孢霉素A（CSA，6％）、利妥昔单抗（3％）、阿巴西普（ABA，3％）]，平均14±12年后达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS）缓解，缓解期间的维持疗法为泼尼松≤5 mg /天和/或HCQ≤400 mg /天和/或CSA≤200 mg /天和/或MTX≤10 mg /每周和/或MMF≤2 g /天和/或AZA≤100mg/天[仅泼尼松7％、仅HCQ 7％、泼尼松+ HCQ 53％、泼尼松+ HCQ 53％、泼尼松+一种DMARD（非HCQ）7％、泼尼松+ HCQ + DMARDs 30％]，平均缓解时间可达4.2±3.2年^[2]。

结果表明，通过规范治疗达到临床缓解后，大多数SLE患者（63％）使用低剂量泼尼松与HCQ作为维持疗法，有助于预防新的SLE发作。

血清学活跃而临床静止状态的SLE患者HCQ维持治疗可减少复发

约6%–12％的SLE患者达到血清学活跃而临床静止状态（SACQ），但这类患者是否确实在临床上稳定尚无共识，特别是在中国患者中。

为了明确和评估SLE患者的SACQ频率和结局，一项回顾性分析纳入了2007年1月-2015年12月在北京大学第一医院确诊并随访了6个月以上的SLE患者。在682例患者中，SACQ患者170例（占24.9％）、血清学静止且临床静止（SQCQ）患者187例、血清学活跃的临床活动（SACA）患者325例（47.7％）。研究发现，170名SACQ患者中有56名（32.9％）疾病复发。糖皮质激素是疾病复发的独立危险因素，而抗疟药（OR 0.265，95％CI 0.118-0.599；p = 0.001）和免疫抑制剂是保护因素^[3]。

因此，为了防止SACQ患者复发，HCQ和免疫抑制剂的维持治疗可能是保护性和有益的治疗策略。

临床稳定但伴蛋白尿的LN患者，HCQ维持治疗有助于完全缓解

HCQ是治疗SLE的基本药物。但是在日本，关于HCQ的肾脏保护作用的证据有待进一步研究。

一项在日本进行的回顾性队列研究，纳入了42例维持期狼疮性肾炎（LN）的患者，旨在评估添加HCQ作为LN维持阶段治疗的疗效。维持阶段的定义是诱导治疗后LN患者血清肌酐和尿段达到稳定，并达到完全或部分缓解。

根据每日尿蛋白水平，研究将LN患者分为两组：A组为出现蛋白尿的HCQ治疗患者（> 0.5g / gCr，n = 14），B组为无蛋白尿的HCQ治疗患者（≤0.5g / gCr，n = 28）。基线时，A组平均蛋白尿（SD）为1.38（1.11）g / gCr，B组为0.20（0.09）g / gCr，12个月后，A组蛋白尿显著减少。值得一提的是，在研究期间，A组患者未出现复发^[4]。

这提示，对于临床稳定的LN但患有蛋白尿的患者，HCQ是实现完全缓解的良好治疗选择。

TNFi治疗RA患者达标后，MTX+HCQ+SSZ三联维持治疗与TNFi+MTX方案等效，且支出更少

对传统合成DMARDs（csDMARDs）应答不佳的RA患者，一般应用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）有效，但由于生物制剂成本高昂，患者可能因此停药导致疾病复发。

在csDMARDs应答不佳，TNFi联用MTX治疗后达标的难治性RA患者中，csDMARDs的联合治疗是否比MTX单一疗法更能减少疾病复发，比TNFi和MTX治疗更具成本效益？为了阐述这一观点，研究纳入117例患者进行12周诱导治疗，然后将疾病活动度较低[LDA，DAS28（CRP）<3.2]的患者按1：1：1的比例分为三组：（A）维持TNFi + MTX 治疗60周；（B）加入HCQ+SSZ 治疗12周，然后去除TNFi，但继续HCQ+SSZ 治疗48周；（C）维持TNFi + MTX治疗 12周，然后去除TNFi仅继续MTX治疗48周。研究发现A组和B组在60周内的疾病复发率相当，而两者均显着低于C组；A组的治疗方案的成本效益比（每减少1％复发率增加的成本）高于B组^[5]。

结果证实，对csDMARDs应答不佳，但TNFi联合MTX治疗后达标的RA患者，在维持治疗阶段，比起TNFi，MTX + HCQ + SSZ的三联疗法在减少疾病复发和成本效益方面均更有优势；但这两种方案都比MTX单药治疗更有效。

02

探索更多可能：HCQ在临床中的心血管/糖尿病获益

HCQ有助于降低SLE患者CVD风险因素

SLE患者，特别是LN患者的血管内皮功能较差，心血管（CV）死亡率增加。同时，多项研究表明HCQ对降低血脂和血栓形成有作用，但其机制尚不清楚。

一项研究纳入了 52例低疾病活动度的SLE患者，在HCQ治疗前和治疗3个月后进行比较分析，旨在探索HCQ对SLE患者脂肪细胞因子表达的影响。研究通过ELISA测量血清S100蛋白和脂肪细胞因子，并通过多重测定（TNF-α、IL-6、VEGF-A）评估血清炎性细胞因子水平。

结果发现， HCQ治疗后3个月后，患者血清脂联素水平显著高于基线水平（ 图1 ）；达到LLDAS的SLE患者比未达到LLDAS的患者更多。此外，血清脂联素水平的变化与TNF-α，IL-6，VEGF-A和S100A9蛋白的变化有关，这在SLE发病机理中起重要作用^[6]。

图1：SLE患者在HCQ治疗期间血清脂联素水平显著降低

由此看出，HCQ可以降低SLE患者动脉粥样硬化的危险因素，并有利于控制其疾病活动度。

HCQ减少SLE患者血栓事件风险

HCQ是SLE的基础用药。除了具有多效免疫调节作用外，HCQ可以减少SLE中的血栓形成，但尚不清楚SLE治疗中HCQ的最佳剂量。研究表明，通过监测HCQ血药浓度水平，可以制订基于体重的个体化给药方案并降低毒性风险。

研究纳入了 812例在血栓形成前已检测出HCQ血药浓度的SLE患者，43例患者（5.5％）形成了任何血栓，前静脉血栓和动脉血栓分别为3.0％和2.9％。狼疮抗凝剂与任何血栓形成史（OR 3.25，p <0.0001）、静脉血栓形成（OR 3.53，p <0.0001）和动脉血栓形成（OR 3.08，p <0.0001）密切相关。

前瞻性分析表明，对于任何血栓形成和静脉血栓形成，HCQ血药浓度水平均显着降低（ 表格1 ）。在单独的横断面分析中，较高的HCQ规定剂量（与HCQ血药浓度水平相对）还与任何血栓形成和静脉血栓形成的几率降低相关^[7]。

表1血栓形成事件与较低的HCQ平均血药浓度相关

以上结果表明，HCQ血药浓度水平与SLE患者任何血栓形成和静脉血栓形成的风险呈负相关。如美国眼科医师学会所建议的那样，降低HCQ剂量可能会减少或消除其预防血栓形成的益处。

HCQ累积剂量与RA患者心衰风险无关

一项研究旨在探讨HCQ与RA患者中发生心力衰竭（HF）的风险之间的关系。从1078名受试者中识别出143例被确诊为HF的RA病例（平均年龄65.8，女性62％）和143例非HF RA对照组（平均年龄64.5，女性62％），在诊断HF之前，各组HCQ的应用持续时间分别为2.8年和2.6年，HCQ的中位累积剂量分别为371 g和302 g，其中55％的病例接受的累积剂量≥300 g，而对照组中为54％。

研究表明，HCQ累积剂量与HF不相关，使用HCQ的持续时间也与HF无关（OR 0.98，95％CI 0.91-1.05）。因此，在此次研究中，HCQ的应用与RA患者的HF的发生无关^[8]。

HCQ降低RA患者糖尿病风险

与健康人群相比，RA与糖尿病风险相关；RA与糖尿病并存会显着增加心血管疾病和死亡风险。因此，评估DMARDs治疗是否增加RA患者患糖尿病的风险值得进一步探索。

一项Meta分析在3961篇文章中，共纳入15项研究，涉及552,019例RA患者。在汇总分析中，使用HCQ、MTX、TNFi治疗的RA患者降低了糖尿病的风险，而糖皮质激素增加患糖尿病的风险。此外，使用HCQ联合糖皮质激素治疗可能消除糖皮质激素带来的糖尿病风险^[9]。

这项分析为DMARDs是否影响RA患者患糖尿病的风险提供了重要证据，并可能通过提示HCQ、MTX和TNFi降低RA患者的糖尿病风险，糖皮质激素增加此类风险，帮助临床决策。但仍需进行大规模，前瞻性和设计良好的研究，以探索此类药物对糖尿病高风险RA患者疾病进展的影响。

图2：（A）HCQ治疗RA患者的糖尿病荟萃分析；（B）MTX；（C）TNFi；（D）糖皮质激素

总结

原研HCQ临床应用的历史悠久，但至今仍“宝刀未老”，甚至历久弥新，在多种风湿疾病领域扮演着一线基础治疗的角色。随着临床研究的深入，HCQ展现出了更广阔的应用前景，丰富的研究证据将为药物的临床应用与疾病的治疗决策提供更多的参考依据。

参考文献：

[1] 中华医学会风湿病学分会, 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心, 中国系统性红斑狼疮研究协作组. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志,2020,59 (03): 172-185.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.03.002

[2]E. Gotelli,et al.EULAR Annual Meeting,June 3-6,2020,AB0374.

[3]H.Huang,et al.EULAR Annual Meeting,June 3-6,2020,AB0380.

[4]M.Watanabe,et al.EULAR Annual Meeting,June 3-6,2020,AB0393.

[5]J. Zhao,et al.EULAR Annual Meeting,June 3-6,2020,FRI0143.

[6]R. Wakiya,et al.EULAR Annual Meeting,June 3-6,2020,AB0392.

[7]M. A. Petri,et al.EULAR Annual Meeting,June 3-6,2020,OP0160.

[8]A.Sorour,et al.EULAR Annual Meeting,June 3-6,2020,OP0024.

[9]W.Xie,et al.EULAR Annual Meeting,June 3-6,2020,THU0156.

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